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A Merck, em colaboração com Huanquan e Conquer Biotech, divulgou publicamente a síntese total do MK-0616, um inibidor de peptídeo macrocíclico oral PCSK9, o primeiro da classe, para doenças cardiovasculares. Enfrentando a complexidade estrutural, a equipe desenvolveu uma rota escalonável por meio da otimização multigeração – reduzindo as etapas de 63 para 43 e a sequência linear de 28 para 21 etapas. As principais inovações incluem biocatálise (KRED, TrpB, hidroxilase), purificação orientada por cristalização (evitando cromatografia) e estratégias de grupos protetores ortogonais. O processo de segunda geração atinge uma melhoria de rendimento de quase 1.000 vezes, permitindo a produção em escala de toneladas e, ao mesmo tempo, reduzindo significativamente os custos, estabelecendo uma referência para a síntese complexa de peptídeos macrocíclicos.

A seleção de agentes quelantes para radionuclídeos direcionados é uma ciência de precisão centrada na correspondência do radionuclídeo, do quelante e do vetor de direcionamento. Agentes macrocíclicos clássicos como DOTA oferecem estabilidade excepcional para radionuclídeos de tamanho médio, como ¹⁷⁷Lu, e são usados ​​em medicamentos aprovados como Lutathera e Pluvicto. Para isótopos emissores de α maiores, como ²²⁵Ac, novos quelantes, como Macropa, exibem "seletividade de tamanho reverso" para complexação superior. O design bifuncional permite a ligação covalente a anticorpos ou peptídeos, enquanto a alta estabilidade in vivo é crítica para a segurança. Pesquisas emergentes, incluindo quelantes seletivos de tamanho duplo, estão abrindo caminho para aplicações teranósticas integradas.

A tecnologia eutética é uma estratégia inovadora de desenvolvimento de medicamentos que otimiza as propriedades físico-químicas dos princípios farmacêuticos ativos (APIs) sem alterar sua estrutura química. Ao formar co-cristais com ligantes adequados, esta abordagem aumenta a solubilidade, estabilidade e biodisponibilidade, permitindo efeitos terapêuticos sinérgicos e reduzindo a toxicidade. Também oferece um caminho prático para contornar as barreiras de patentes, uma vez que os co-cristais podem qualificar-se como novas entidades para protecção de patentes. Notavelmente, a FDA pode classificar produtos cocristalinos contendo APIs já aprovados como novas formas farmacêuticas de acordo com a Seção 505(b)(2), potencialmente simplificando os requisitos de ensaios clínicos. Exemplos de sucesso como o Entresto da Novartis demonstram o potencial comercial substancial da tecnologia.

Este documento traça o perfil de seis principais intermediários peptídicos farmacêuticos amplamente utilizados em pesquisa e desenvolvimento: MOTS-C, BPC-157, Pinealon, Epitalon, TB-500 e GHK-Cu. Cada entrada cobre a fórmula molecular, número CAS e peso molecular, juntamente com funções biológicas que vão desde efeitos antienvelhecimento e antioxidantes até cicatrização de feridas e melhoria da sensibilidade à insulina. O relatório também resume as origens originais da pesquisa, o status atual dos ensaios clínicos e os métodos de síntese padrão, principalmente a síntese de peptídeos em fase sólida (SPPS). Esses peptídeos representam um segmento crescente de pesquisa biofarmacêutica com potenciais aplicações terapêuticas e cosméticas.

Aqui está um resumo conciso de 130 palavras em inglês baseado no documento: --- A tirzepatida é um agonista duplo do receptor GIP/GLP-1 desenvolvido pela Eli Lilly para diabetes, NASH e controle de peso crônico, com meia-vida de 116,7 horas e redução de peso de até 21% em testes. A sua estrutura peptídica de 39 aminoácidos inclui dois resíduos de ácido amino-isobutírico não naturais e uma cadeia lateral em Lys20. Para superar os problemas de baixo rendimento e pureza da síntese convencional em fase sólida para peptídeos grandes, a Lilly adotou uma estratégia híbrida SPPS/LPPS. Quatro fragmentos de alta pureza (97,5–99,5%) foram sintetizados via SPPS e depois acoplados sequencialmente em fase líquida através de um processo de quatro etapas. Finalmente, a nanofiltração remove eficazmente impurezas de baixo peso molecular (por exemplo, DBF, DEA, subprodutos relacionados com PyO), ao mesmo tempo que retém o peptídeo alvo. Esta abordagem integrada permite uma produção escalável e robusta com operações simplificadas, apoiando tanto a I&D como o fornecimento comercial.

Trofinetide (CAS:853400-76-7), co-desenvolvido por Neuren e Acadia Pharmaceuticals, obteve a aprovação da FDA em março de 2023 para a síndrome de Rett em pacientes com 2 anos ou mais. Como um análogo tripéptido GPE sintético, tem como alvo defeitos de desenvolvimento neurológico induzidos por mutação no gene MeCP2. Sua síntese escalonável utiliza proteção de silano in-situ para evitar degradação e purificação da coluna, com quatro etapas de alto rendimento que terminam na desproteção de Pd/C. O API final é isolado por secagem por pulverização, oferecendo uma rota de produção prática para o tratamento desta doença rara.