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A Impureza Orforglipron 18 (CAS 2212022-56-3) é uma impureza intermediária chave e relacionada do novo agonista oral não peptídico do receptor GLP-1 Orforglipron, desenvolvido para o tratamento de diabetes tipo 2 e obesidade. O núcleo compreende um anel imidazol-2-ona fundido a um sistema tetra-hidropirazolo[4,3-c]piridina, que é ainda substituído por uma porção 4-fluoro-1-metil-1H-indazol e um grupo 4-fluoro-3,5-dimetilfenil. A presença de dois átomos de flúor aumenta a estabilidade metabólica e a lipofilicidade, enquanto o centro quiral no anel tetrahidropiridínico (configuração S) é crucial para a atividade biológica do fármaco final. A estrutura molecular permite uma interação precisa com o receptor GLP-1, e este intermediário serve como um elemento essencial na síntese em várias etapas do Orforglipron.

A Impureza Orforglipron 17, quimicamente designada como ácido 5-[(S)-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)ciclopropil]-1H-indole-2-carboxílico, representa um intermediário altamente intrincado e funcionalmente diverso na cascata sintética Orforglipron. A estrutura estrutural é ancorada por um núcleo de ácido 1H-indol-2-carboxílico, uma estrutura bicíclica privilegiada amplamente reconhecida por sua prevalência em moléculas farmacologicamente ativas, contribuindo para a afinidade de ligação ao alvo por meio de empilhamento π e interações de ligação de hidrogênio. O nitrogênio indol é estrategicamente substituído por uma porção quiral (1S,2S)-ciclopropil contendo um Grupo 5‑oxo‑4,5‑dihidro‑1,2,4‑oxadiazol-3-il — um motivo heterocíclico frequentemente associado a maior estabilidade metabólica e propriedades farmacocinéticas favoráveis. Na posição 5 do indol, um anel 2,2-dimetiltetrahidropirano configurado com (S) introduz tanto lipofilicidade quanto volume estérico, enquanto a funcionalidade do ácido carboxílico fornece uma alça para amidação ou esterificação subsequente na rota para o API final. Com três centros quirais distintos, o Orforglipron Impurity 17 exige um controle estereoquímico rigoroso durante a síntese, e sua caracterização abrangente é, portanto, indispensável para garantir a qualidade e consistência do medicamento final.

Orforglipron Impurity 20, quimicamente conhecido como 1-[(1S,2S)-1-ciano-2-metilciclopropil]-5-[(4S)-2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il]-N-metil-N-fenil-1H-indole-2-carboxamida (CAS 2212021-81-1), representa um intermediário sofisticado na via sintética da via oral Agonista do receptor GLP-1 Orforglipron. Do ponto de vista estrutural, esta molécula apresenta um núcleo 1H-indole-2-carboxamida, um sistema aromático bicíclico que proporciona rigidez e facilita a ligação ao receptor. O nitrogênio indol é funcionalizado com um grupo (1S,2S)-1-ciano-2-metilciclopropil, introduzindo um anel tenso de três membros com funcionalidade nitrila – um motivo que contribui para a estabilidade metabólica e a precisão estereoquímica. Além disso, um anel tetra-hidropirano com dois grupos metil geminais está ligado na posição 5 do indol com configuração (S), enquanto o nitrogênio da carboxamida carrega um substituinte metil e um fenil. A presença de três elementos quirais - o (S)-tetra-hidropirano e os estereocentros (1S,2S)-ciclopropil - torna o Orforglipron Impurity 20 uma molécula estruturalmente complexa e estereoquimicamente exigente que é essencial para garantir a orientação espacial correta necessária para as transformações sintéticas subsequentes que levam à API final.

terc-Butil (S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato é um derivado de pirazolopiridina estereoquimicamente complexo apresentando um centro quiral configurado por (4S) no junção de anel de tetra-hidropiridina, um grupo 4-fluoro-3,5-dimetilfenil na posição 2 e uma fração 2-oxo-2,3-di-hidro-1H-imidazol-1-il na posição 3, com todo o núcleo rigidificado pela estrutura de pirazolo[4,3-c]piridina bicíclica fundida. Esta intrincada arquitetura molecular, que incorpora uma unidade diaril fluorada, um núcleo heterocíclico conformacionalmente restrito e um grupo protetor de carbamato de terc-butila (Boc), foi projetada com precisão para permitir a montagem de agonistas do receptor GLP-1 não peptídicos de próxima geração com perfis farmacocinéticos otimizados.

terc-Butil (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato é um derivado de pirazolopiridina quiral com uma configuração específica (4S) na junção do anel fundido, apresentando uma porção diaril fluorada e uma amina protegida por Boc. A estrutura bicíclica rígida e rica em sp³ integra um núcleo de pirazolo [4,3-c] piridina conformacionalmente restrito com um átomo de flúor estrategicamente colocado e dois grupos metil, que coletivamente ajustam a estabilidade metabólica, lipofilicidade e perfil de envolvimento do alvo do andaime, tornando-o um motivo estrutural essencial no design e desenvolvimento moderno de agonistas do receptor GLP-1.

O composto terc-butil 4-((2S,5R)-5-((benziloxi)amino)piperidina-2-carboxamido)piperidina-1-carboxilato (CAS 1510832-19-5) apresenta uma arquitetura complexa e estereoquimicamente definida construída em torno de dois anéis de piperidina conectados por meio de uma ligação carboxamida. A unidade central de piperidina-2-carboxamida transporta dois centros quirais nas posições 2S e 5R, que são críticos para a eventual atividade biológica dos inibidores da diazabiciclooctano β-lactamase. Na posição 5, um grupo benziloxiamino (–O–NH–Bn) serve como uma hidroxilamina protegida, um cabo versátil para posterior ciclização ou funcionalização. O nitrogênio da carboxamida está ligado a um segundo anel piperidina cujo nitrogênio distal é protegido por um grupo terc-butoxicarbonil (Boc), oferecendo seletividade de desproteção ortogonal. Este arranjo estereoquímico preciso e a estratégia de grupo protetor ortogonal tornam o terc-butil 4-((2S,5R)-5-((benziloxi)amino)piperidina-2-carboxamido)piperidina-1-carboxilato um bloco de construção indispensável na síntese de inibidores avançados de β-lactamase, como avibactam e relebactam.