Em 19 de março de 2026, o Linerixibat foi aprovado pelo FDA para o tratamento de prurido colestático em pacientes adultos com PBC. É o primeiro medicamento direcionado especificamente ao prurido relacionado ao CBP, com mecanismo de ação como inibidor do transportador ileal de ácidos biliares (IBAT).
1、Rota de síntese farmacêutica
Em 2013, a GSK relatou uma rota de química medicinal no J. Med. Química. A partir do composto 1, a remoção seletiva do grupo metil produz o composto 2. O grupo hidroxila fenólico é convertido em OTf, seguido de carbonilação para obter o composto 4. A redução do grupo éster e subsequente bromação dá o brometo de benzila 4a, que então sofre substituição para gerar o produto alvo Linerixibat.
A estrutura do Composto 1 é muito próxima daquela do API, tornando-o inadequado para uso como material de partida registrado. Além disso, o processo de desmetilação não tem seletividade, podendo ser obtidos compostos com 7/8 grupos hidroxila fenólicos (47:53), que requerem separação via preparação quiral. As etapas subsequentes são relativamente convencionais e, quer seja adotada a substituição ou a aminação redutiva, tem pouco impacto no controle de todo o processo. Portanto, o foco da otimização do processo reside em como preparar o Composto 2.
2、A patente US2017210717A1 divulga dois métodos de síntese. O Esquema 1 adota o método clássico de resolução para construir dois centros quirais: o 2-metoxiacetato de fenila é tratado com monocloreto de enxofre, seguido de hidrólise do éster e redução com zinco, para obter o tiofenol (A). O tiofenol (A) é usado para a abertura do anel epóxido de (±)-2-butil-etil oxirano e, em seguida, álcool terciário (B) são tratados com cloroacetonitrila sob condições ácidas para obter cloroacetamida (C), que é então convertida no intermediário (E) por clivagem da cloroacetamida com tioureia e subsequente resolução clássica com ácido dibenzoil-L-tartárico. O intermediário (E) é benzoilado com ácido trifluorometanossulfônico e cloreto de benzoíla para obter o intermediário (H). O intermediário (H) é ciclizado, seguido pela oxidação do sulfeto em sulfona, subsequente redução da imina e resolução clássica com ácido (+)-canforsulfônico, para obter o intermediário (G), que é então convertido no intermediário (H). O intermediário (H) é convertido no composto alvo usando o método divulgado na publicação de patente WO 2011/137.135
3、O Esquema 2 divulgado na Patente US2017210717A1 adota materiais quirais e um método de hidrogenação assimétrica para construir centros quirais, que apresenta maior eficiência. O Intermediário L é preparado a partir do Intermediário A e da matéria-prima quiral K. Como o excesso enantiomérico (ee) da matéria-prima quiral K pode ser insuficiente, um derivado de ácido tartárico precisa ser adicionado para melhorar a pureza quiral, e a imina é reduzida através de hidrogenação assimétrica. Nenhum exemplo é fornecido na patente, indicando que este processo pode exigir otimização adicional. Em resumo, para a síntese do Linerixibat, o Composto L ou E pode ser selecionado como material de partida, e o Composto G é obtido através de aminação redutiva assimétrica intramolecular, seguida de uma série de reações para preparar o ingrediente farmacêutico ativo (API). Resumo: Atualmente, o medicamento de primeira linha para o tratamento da colangite biliar primária (CBP) é o ácido ursodesoxicólico (UDCA), e o medicamento de segunda linha, ácido obeticólico (OCA), foi retirado do mercado devido a problemas de eficácia. Em 2024, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou o receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR)α/δ agonista duplo elafibranor e o PPAR seletivoδ agonista seladelpar. O Linerixibat é o primeiro e atualmente o único medicamento aprovado especificamente para o prurido relacionado ao CBP, enquanto outros medicamentos visam principalmente a progressão da doença ou indicadores bioquímicos, oferecendo mais opções para pacientes com CBP.
Em resumo, para a síntese do Linerixibat, o composto L ou E pode ser selecionado como material de partida, o composto G é obtido através de aminação redutiva assimétrica intramolecular e o API é preparado através de uma série de reações.
Contate-nos
Proteja sua cadeia de suprimentos intermediária de Linerixibat com Cosperpharm. Oferecemos os materiais iniciais essenciais que formam a base da rota sintética do Linerixibat:
5-Mercapto-2-metoxifenol (CAS 69845-06-3) – A principal fonte de enxofre aromático que estabelece a estrutura fundamental do esqueleto molecular do Linerixibat.
(±)-2-Butil-2-etiloxirano (CAS 22385-79-1) – O principal bloco de construção do epóxido terciário para a construção da cadeia lateral de alquil, com uso documentado na via de síntese do Linerixibat (GSK2330672).
3-aminopentanodioato de dimetila (CAS 77313-09-8) – O bloco de construção da cadeia lateral de amina essencial que se conecta ao núcleo por meio de aminação redutiva.
A Cosperpharm fornece API Linerixibat (COA e MOA disponíveis) e seus principais intermediários. Entre em contato conosco hoje mesmo para discutir seus requisitos, solicitar amostras ou receber uma cotação. Estamos aqui para oferecer suporte às suas necessidades de fornecimento de API Linerixibat e intermediários.
