terc-Butil (S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato

terc-Butil (S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato (CAS 2212021-61-7), também conhecido como Impureza de Orforglipron 16, (S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-oxo-2,3-di-hidro-1H-imidazol-1-il)-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico éster terc-butílico, ou simplesmente como um intermediário chave de Orforglipron, é um composto heterocíclico quiral pertencente a a classe pirazolo[4,3-c]piridina de sistemas bicíclicos fundidos. A fórmula molecular é C₂₃H₂₈FN₅O₃ com peso molecular de 441,5g/mol, normalmente fornecido como um sólido branco a esbranquiçado com pureza de 98–99%.

Na química medicinal, terc-butil (S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato é um intermediário farmacêutico reconhecido na síntese de Orforglipron (LY3502970), um agonista não peptídico do receptor GLP-1, o primeiro da classe, oral uma vez ao dia, desenvolvido para o tratamento de diabetes tipo II e obesidade. Ao ativar a via do GLP-1 por meio de uma estrutura não peptídica, o terc-butil (S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato permite a construção da estrutura central que imita a conformação bioativa de agonistas do peptídeo GLP-1 endógeno. O composto contém um grupo chave 2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il, que é crucial para a ligação ao receptor GLP-1 com alta afinidade e seletividade, enquanto o grupo protetor Boc permite a funcionalização controlada durante a síntese em várias etapas.

No controle de qualidade farmacêutica, terc-butil (S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato é fornecido como Orforglipron Impurity 16 com dados de caracterização detalhados em conformidade com as regulamentações diretrizes (ICH, FDA, EMA). O padrão de referência é usado para desenvolvimento de métodos analíticos, validação de métodos (AMV), aplicações de controle de qualidade (CQ) e submissões de aplicações abreviadas de novos medicamentos (ANDA) durante a produção comercial de Orforglipron.

Na química do processo, terc-butil (S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato serve como um bloco de construção chave para a montagem do núcleo Orforglipron por meio de estágio final acoplamento e como matéria-prima para gerar padrões de referência de impurezas para registros regulatórios.

Parâmetros do produto

Garantia de qualidade na Cosperpharm

Cada lote passa por:

● Cromatografia gasosa (GC) – pureza ≥97,0%

● Titulação não aquosa – pureza ≥97,0%

● Índice de refração – análise confirmatória

● ¹H NMR – verificação estrutural

● Aparência – líquido transparente incolor a amarelo claro a laranja claro

Um COA abrangente, MSDS (com informações completas do GHS) e certificado de origem acompanham cada remessa.

Rota Sintética

A síntese de terc-butil (S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il)-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato envolve a construção do núcleo bicíclico de pirazolo[4,3-c]piridina e a instalação da porção 2-oxo-imidazol na posição 3.

Abordagem Sintética Geral:

● Formação do anel pirazol – Um derivado de hidrazina adequado (a partir de 4-fluoro-3,5-dimetilanilina) é condensado com um β-cetoéster ou precursor de carbonila α,β-insaturado para construir o anel pirazol.

● Anulação do anel de piridina – O anel de piridina fundido é formado através de reações de ciclização envolvendo o núcleo do pirazol, muitas vezes usando um intermediário piperidina ou tetra-hidropiridina.

● Introdução da estereoquímica (4S) – Síntese assimétrica ou resolução quiral é empregada para estabelecer a configuração absoluta (4S) no carbono contendo metila.

● Introdução da porção imidazol – Esta etapa envolve a reação do intermediário pirazolopiridina com um derivado imidazol, muitas vezes sob condições de refluxo na presença de um catalisador adequado. Proteção Boc – A amina secundária na posição 5 do núcleo da pirazolo[4,3-c]piridina é protegida como seu derivado terc-butiloxicarbonil usando anidrido Boc ((Boc)₂O) sob condições básicas (por exemplo, trietilamina ou DMAP).

● Introdução do 2-oxo-imidazol – O anel imidazol é então convertido no grupo 2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il através de oxidação controlada ou ciclização com uma fonte de carbonila adequada.

Aumento da produção industrial

A fabricação industrial normalmente segue rotas sintéticas otimizadas usando reatores de fluxo contínuo e sistemas automatizados para aumentar a eficiência, o rendimento e a segurança. O processo envolve um controle cuidadoso dos parâmetros de reação, incluindo temperatura, pressão e atmosfera inerte, para alcançar uma qualidade consistente. O produto final é purificado por recristalização ou HPLC preparativa para atingir ≥98% de pureza.

Perguntas frequentes (FAQ)

Q1: Qual é o papel do grupo 2-oxo-imidazol neste composto?

R: O grupo 2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il na posição 3 do núcleo da pirazolopiridina é crucial para a ligação ao receptor GLP-1. Contribui com interações essenciais de ligação de hidrogênio e empilhamento π dentro da bolsa de ligação ortostérica, permitindo que o agonista não peptídico imite a conformação bioativa dos peptídeos GLP-1 endógenos e alcance alta afinidade para o receptor e atividade funcional.

Q2: Quais são os principais identificadores espectroscópicos para este composto?

A: Número CAS 2212021-61-7, InChI Key QQFGCLFJMCFLDIO-HNNXBMFYSA-N, número MDL não determinado, SMILES C[C@H]1C2=C(N(N=C2CCN1C(=O)OC(C)(C)C)C3=CC(=C(C(=C3)C)F)C)N4C=CNC4=O. Esses identificadores facilitam a verificação da identidade do produto.

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