O primeiro inibidor tópico de JAK do mundo para o tratamento de "eczema das mãos" – creme Delgocitinib

2026-07-14 0 Deixe-me uma mensagem

Parâmetros

CAS	1263774-59-9
MolecularFfórmula	C₁₆H₁₈N₆O
MolecularWoito	310.35
Densidade	1.41±0,1g/cm³
pKa	-0,65±0.40
Condição de armazenamento	Armazenar a -20℃

Introdução

O creme de delgocitinibe é um inibidor tópico inovador da pan-Janus quinase (JAK), não esteróide, indicado para adultos com hepatite E crônica (CHE).

Este medicamento inibe especificamente a atividade de JAK1, JAK2, JAK3 e tirosina quinase 2 (TYK2), bloqueando a via de sinalização JAK-STAT, suprimindo assim várias respostas inflamatórias que desempenham um papel fundamental na patogênese e subsequentes exacerbações da hepatite E crônica (CHE).

Anteriormente, o delgocitinib foi aprovado na União Europeia, no Reino Unido, na Suíça e nos Emirados Árabes Unidos para o tratamento da exoftalmia crónica moderada a grave (CHE) e está disponível em países como a Alemanha, a Suíça, o Reino Unido e os Emirados Árabes Unidos.

Rota Sintética

A bromolactona 128 reage com a benzilamina através de uma reação SN2 para formarα-amino lactona 129. A aminolactona 129 é então acilada com cloreto de acil opticamente puro 131 (preparado por tratamento com ácido comercial 130 e cloreto de sulfonila) para produzir a lactona 132. A lactona 132 é tratada com LHMDS para gerar um ânion enol. Este ânion enol sofre uma reação de substituição SN2 para remover o átomo de cloro, formando a espirolactona 133 com diastereosseletividade de 98:2 e enantiosseletividade de 96%. Oγ-o carbono da espirolactona 133 é atacado pelo anidrido fosfato de potássio, abrindo o anel lactona; o ácido carboxílico resultante reage com iodeto de etila para formar um éster etílico. Posteriormente, o tratamento com dietilenotriamina libera o grupo anidrido, produzindo uma amina livre que cicliza através do intermediário éster etílico correspondente para formar a espiroamida 134. O grupo carbonila na espiroamida 134 é reduzido usando hidreto de alumínio e lítio e cloreto de alumínio em tetrahidrofurano (THF) para obter a diamina 135, que é cristalizada como succinato com um rendimento de 86%. A diamina 135 sofre uma reação SNAr com cloropirimidinopirrol. O grupo protector benzilo é removido através de hidrogenação catalítica, produzindo a amina 137 globalmente com um rendimento total de 92%. A aminolactona 137 é então amidada com cianoacetapirazol. O produto resultante é recristalizado em n-butanol com adição de 3% em peso de BHT (butil hidroxitolueno) como antioxidante, produzindo o produto final digotinib com 86% de rendimento, com pureza enantiomérica (ee) e diastereosseletividade (de) excedendo 99%.

Eficácia terapêutica

A aprovação da FDA foi baseada em dois ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo, abrangendo 16 semanas (TRIAL 1 e TRIAL 2), que inscreveram um total de 960 pacientes adultos com hiperaldosteronismo adrenal crônico (CHE) moderado a grave que exibiram resposta fraca ou eram inelegíveis para corticosteróides tópicos.

O objetivo primário de eficácia foi a proporção de pacientes que alcançaram a avaliação global do investigador sobre o sucesso do tratamento do eczema crônico das mãos (IGA-CHE) na semana 16, definida como uma pontuação de 0 (depuração completa) ou 1 (depuração quase completa) com uma melhora de pelo menos 2 pontos em relação ao valor basal.

Os resultados mostraram que no TESTE 1 e no TESTE 2, 20% e 29% dos pacientes no grupo delgocitinibe alcançaram IGA-CHE TS, em comparação com 10% e 7% no grupo placebo.

Além disso, o grupo delgocitinib demonstrou melhorias significativamente melhores nas pontuações de prurido e dor no Diário de Sintomas de Eczema nas Mãos (HESD) em comparação com o grupo placebo.

Segurança

Com relação à segurança, as reações adversas associadas ao delgocitinibe incluem reações locais (como dor, formigamento, prurido e eritema), infecções bacterianas da pele (por exemplo, celulite nos dedos e paroníquia) e leucopenia.

Em ensaios clínicos, a incidência de acontecimentos adversos notificados no grupo de delgocitinib foi inferior e comparável à do grupo placebo. A FDA recomenda evitar o uso concomitante de delgocitinibe com outros inibidores de JAK ou imunossupressores potentes durante o tratamento e enfatiza a importância de monitorar os riscos de infecção e a ocorrência de câncer de pele não melanoma.