1-(1-etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol

1-(1-Etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol é um intermediário farmacêutico chave e impureza de processo na síntese industrial de baricitinibe (Olumiant®), um inibidor seletivo de Janus quinase (JAK1/JAK2) aprovado para o tratamento de artrite reumatóide, dermatite atópica e alopecia areata [1†L14-L16][4†L11-L12]. Como éster borônico, 1-(1-Etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol participa de reações de acoplamento cruzado Suzuki-Miyaura catalisadas por paládio com haletos de arila e heteroarila, permitindo a instalação de diversos substituintes aromáticos na estrutura de pirazol durante a montagem da API baricitinibe. O grupo protetor de EE lábil ao ácido no nitrogênio pirazol de 1-(1-Etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol permite a desproteção ortogonal sob condições ácidas suaves, facilitando a funcionalização sequencial do anel pirazol sem comprometer a integridade de porções de éster borônico sensíveis. Além disso, 1-(1-Etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol é oficialmente designado como impureza de baricitinibe 24 (Impureza de baricitinibe 24), tornando-o um padrão de referência indispensável para desenvolvimento de métodos analíticos, validação de métodos (AMV), aplicações de controle de qualidade (QC) para aplicações abreviadas de novos medicamentos (ANDA) e processos de produção comercial de baricitinibe

Parâmetros do produto

Rota Sintética

Preparação via Troca Metal-Halogênio e Borilação

A síntese de 1-(1-Etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol prossegue por meio de troca dirigida de metal-halogênio de 4-bromo-1-(1-etoxietil)-1H-pirazol, seguida de captura com um eletrófilo de boro.

Procedimento (do protocolo ChemicalBook):

1.Em uma atmosfera inerte (nitrogênio ou argônio), carregue um recipiente de reação pré-seco com complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (i-PrMgCl·LiCl, 1,0M em THF, 6,32mL, 8,22mmol) em temperatura ambiente.

2. Adicione lentamente 4‑bromo‑1-(1-etoxietil)-1H‑pirazol (1,00 g, 4,56 mmol) gota a gota à solução agitada.

3. Agite a mistura de reação em temperatura ambiente por 16 horas para garantir a troca completa de metal-halogênio.

4.Resfrie a mistura de reação a −20°C.

5.Adicione 2‑metoxi‑4,4,5,5‑tetrametil‑1,3,2‑dioxaborolano (1,73 g, 10,95 mmol) através de uma seringa.

6.Aquecer lentamente a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agitar durante mais 2 horas.

7. Extinguir a reação adicionando solução aquosa saturada de cloreto de amônio (15 mL). Forma-se um precipitado branco.

8. Diluir a mistura com mais água (20mL) e extrair com hexano (2×140mL).

9.Combinar as fases orgânicas e lavar sequencialmente com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura.

10. Secar a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro, filtrar e concentrar o filtrado sob pressão reduzida.

Perguntas frequentes

Q1: 1-(1-Etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol é o mesmo que baricitinibe?

R: Nº 1-(1-Etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol é um intermediário de éster borônico usado na síntese de baricitinibe (Olumiant®), não o API final. O baricitinibe é a substância medicamentosa completa formada após o acoplamento cruzado de Suzuki, desproteção do grupo EE e outras etapas de funcionalização.

Q2:Este composto é destinado ao consumo humano?

R: Nº 1-(1-Etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol é fornecido como um intermediário químico e padrão de referência analítica apenas para uso em pesquisa e fabricação farmacêutica. Não se destina ao consumo humano, administração terapêutica ou aplicações in vivo.

Cenários de aplicação

1.Intermediário de API de baricitinibe

Como principal componente do éster borônico, este composto participa da reação de acoplamento cruzado Suzuki-Miyaura que instala a cadeia lateral do pirazol no núcleo do baricitinibe. Os fabricantes de genéricos e CMOs exigem materiais consistentes e de alta pureza para garantir a equivalência do API e a conformidade regulatória.

2.Padrão de referência de impureza 24 de baricitinibe

Este composto é denominado Impureza Baricitinib 24. Laboratórios analíticos, CROs e fabricantes de genéricos utilizam-no como um padrão de referência certificado para desenvolvimento de métodos analíticos, validação de métodos (AMV), testes de controle de qualidade (CQ), estudos de degradação forçada, arquivamento ANDA e produção comercial de baricitinibe.

3. Andaime de éster de pinacol de ácido pirazol-4-borônico

O éster borônico na posição 4 permite o acoplamento cruzado de Suzuki-Miyaura com haletos de arila e heteroarila para gerar diversos derivados de pirazol substituídos em 4. Esta estrutura é usada para construir bibliotecas de compostos direcionadas às quinases JAK e outras enzimas de ligação ao pirazol.

4. Metodologia de acoplamento cruzado Suzuki-Miyaura

O composto serve como um substrato modelo para desenvolver e otimizar as condições de acoplamento cruzado Suzuki-Miyaura - incluindo triagem de catalisador (Pd (PPh₃) ₄, PdCl₂ (dppf), XPhos Pd G3), otimização de base (K₂CO₃, Cs₂CO₃, K₃PO₄) e seleção de solvente (dioxano/água, THF/água, DMF).

5.EE Protegendo a Química do Grupo

O grupo 1-(1-etoxietil) fornece um estudo de caso para estratégias de grupos protetores ortogonais em química heterocíclica. Os pesquisadores usam este composto para demonstrar a desproteção seletiva de EE sob condições ácidas moderadas na presença de funcionalidade Bpin estável em termos de base.

6. Suporte para arquivamento regulatório ANDA/NDA

Para fabricantes de genéricos que registram ANDA para baricitinibe, esse padrão de referência de impureza é um componente crítico do pacote de validação de método analítico — usado em testes de adequação de sistema, estudos de especificidade e perfil de impureza como parte da validação de método compatível com ICH Q2(R1).

7. Desenvolvimento e validação de métodos analíticos

Usado para desenvolver, validar e transferir métodos de HPLC e UPLC para substâncias medicamentosas e medicamentos baricitinibe. Suporta avaliação de seletividade, determinação de LOD/LOQ, estudos de exatidão e precisão e testes de robustez.

8. Estudos de Degradação Forçada

Usado como marcador de impureza em estudos de degradação forçada (condições de estresse oxidativo, térmico, fotolítico, hidrolítico e básico/ácido) para monitorar a formação de impurezas relacionadas ao processo e para confirmar o poder indicador de estabilidade dos métodos analíticos para formulações de baricitinibe.

9. Desenvolvimento e expansão de processos

Os químicos de processos farmacêuticos usam esse intermediário para otimização de reações, mapeamento de impurezas e desenvolvimento de rotas de fabricação comercial escalonáveis ​​para baricitinibe. A Cosperpharm fornece dados de caracterização e suporte ao processo para uma expansão contínua do laboratório à planta piloto.

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Seja qual for a sua aplicação – fabricação intermediária de baricitinibe, qualificação de padrão de referência de impureza ou síntese personalizada – a Cosperpharm está pronta para apoiá-lo com material de qualidade e serviço ágil.