((4-hidroxibutil)azanodiil)bis(hexano-6,1-diil)bis(2-hexildecanoato)

((4-hidroxibutil)azanodiil)bis(hexano-6,1-diil)bis(2-hexildecanoato) (ALC-0315) é um aminolipídio ionizável sintético que desempenha um papel crítico na formação de nanopartículas lipídicas (LNPs) para entrega de vacinas de mRNA. Como componente da vacina Pfizer/BioNTech BNT162b2 (Comirnaty®) SARS‑CoV‑2 mRNA, ((4-hidroxibutil)azanediil)bis(hexano-6,1-diil)bis(2-hexildecanoato) garante a montagem eficiente da vacina, protege o mRNA da degradação prematura e promove a liberação do ácido nucleico no citoplasma para processamento adicional após a endocitose. Estruturalmente, ((4-hidroxibutil)azanodiil)bis(hexano-6,1-diil)bis(2-hexildecanoato) apresenta quatro caudas alquílicas saturadas ramificadas ligadas por ligações éster biodegradáveis ​​a um grupo de cabeça de amina ionizável central, dotando-o de uma geometria molecular em forma de cone que facilita a desestabilização da membrana endossomal. Nas formulações de LNP, ((4-hidroxibutil)azanodiil)bis(hexano-6,1-diil)bis(2-hexildecanoato) é combinado com DSPC, colesterol e PEG-lipídeo (ALC-0159) em uma proporção molar de 46,3:9,4:42,7:1,6 para produzir a vacina comercial.

Parâmetros do produto

Vantagens do produto

1. Componente LNP clinicamente comprovado

((4-hidroxibutil)azanodiil)bis(hexano-6,1-diil)bis(2-hexildecanoato) é um dos únicos três lipídios catiônicos ionizáveis ​​atualmente em produtos terapêuticos de RNA clinicamente aprovados, servindo como componente lipídico ionizável funcional da vacina de mRNA SARS-CoV-2 da Pfizer/BioNTech BNT162b2 (Comirnaty®). Sua segurança e eficácia comprovadas em bilhões de doses administradas validam seu desempenho na entrega de mRNA.

2. Troca de carga responsiva ao pH para escape endossomal

O grupo principal da amina terciária em ((4-hidroxibutil)azanodiil)bis(hexano-6,1-diil)bis(2-hexildecanoato) é neutro em pH fisiológico, minimizando a toxicidade inespecífica, mas torna-se carregado positivamente em endossomos ácidos (pH ~5,0–6,5). Esta protonação dependente do pH desencadeia a desestabilização da membrana endossomal, permitindo a libertação citosólica eficiente de cargas úteis de ácido nucleico encapsuladas.

3. Geometria em formato de cone para formação de fase não bicamada

As quatro caudas alquílicas saturadas ramificadas ligadas por ligações éster a um grupo de cabeça de amina ionizável central em ((4-hidroxibutil)azanodiil)bis(hexano-6,1-diil)bis(2-hexildecanoato) criam uma geometria molecular em forma de cone. Esta forma promove a formação de fases hexagonais inversas (H₂) dentro das membranas endossomais - uma característica estrutural diretamente correlacionada com o aumento do escape endossomal e da potência de transfecção.

4. Plataforma versátil de fornecimento de ácido nucleico

Além das vacinas SARS-CoV-2, o ((4-hidroxibutil)azanediil)bis(hexano-6,1-diil)bis(2-hexildecanoato) tem sido empregado com sucesso em estudos pré-clínicos para vacinas de mRNA contra influenza, vacinas personalizadas contra o câncer e aplicações de terapia genética. Seu desempenho validado em diversas cargas de ácidos nucleicos (mRNA, saRNA, circRNA, siRNA) o torna um lipídio ionizável preferido para a terapêutica LNP de próxima geração.

5. Documentação de qualidade abrangente para submissões regulatórias

A Cosperpharm fornece ((4-hidroxibutil)azanodiil)bis(hexano-6,1-diil)bis(2-hexildecanoato) com caracterização analítica completa, incluindo pureza por HPLC, ¹H NMR, MS, teor de água e análise de solvente residual. Pacotes de documentação prontos para DMF, resumos de estabilidade e acordos de qualidade personalizados estão disponíveis para apoiar seus registros IND, NDA ou ANDA.

Rota Sintética

Síntese simplificada em duas etapas

A síntese de ((4-hidroxibutil)azanodiil)bis(hexano-6,1-diil)bis(2-hexildecanoato) (ALC-0315) foi descrita na literatura, e uma rota simplificada em duas etapas foi recentemente proposta para a fabricação econômica.

Passo 1 — Alquilação (Condensação):

O ácido 2‑hexildecanóico reage com um excesso de quatro vezes de 1,6‑dibromohexano em DMF na presença de potássio (K₂CO₃). A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante três dias. O produto da reação de condensação é isolado por cromatografia em sílica gel com rendimento de 85%. A taxa de recuperação de dibromohexano é de 52%.

Passo 2 — Aminação Redutiva:

O intermediário éster bromoalquílico reage então com 4-aminobutanol na presença de um agente redutor (por exemplo, triacetoxiborohidreto de sódio) para formar a estrutura final de amina terciária. O produto alvo é purificado por cromatografia numa coluna de sílica gel utilizando um gradiente de metanol em cloreto de metileno para produzir ALC-0315.

Garantia de qualidade na Cosperpharm

Cada lote passa por:

● Cromatografia gasosa (GC) – pureza ≥97,0%

● Titulação não aquosa – pureza ≥97,0%

● Índice de refração – análise confirmatória

● ¹H NMR – verificação estrutural

● Aparência – líquido transparente incolor a amarelo claro a laranja claro

Um COA abrangente, MSDS (com informações completas do GHS) e certificado de origem acompanham cada remessa.

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