DLin-M-C3-DMA

DLin-M-C3-DMA (MC3) é um lipídeo catiônico ionizável que tem sido utilizado na geração de nanopartículas lipídicas (LNPs) encapsulando siRNA, mRNA ou DNA plasmidial para uso in vitro e in vivo. Como um potente veículo de entrega de siRNA, o DLin-M-C3-DMA facilita a complexação eletrostática de ácidos nucleicos carregados negativamente e promove o escape endossomal devido ao seu comportamento de troca de carga dependente do pH. Clinicamente, o DLin-M-C3-DMA tem sido empregado em LNPs que encapsulam siRNA dirigido por transtirretina para o tratamento de polineuropatia hereditária induzida por amiloidose mediada por transtirretina (Onpattro®). As duas caudas de linoleil poliinsaturadas em DLin-M-C3-DMA contribuem para seu perfil de baixa toxicidade e atividade eficiente de silenciamento gênico, com uma ED₅₀ de 0,005mg/kg alcançada em modelos murinos de Fator VII. Por estas razões, o DLin-M-C3-DMA continua a ser o lípido ionizável de referência com o qual as novas formulações de LNP são comparadas.

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Perguntas frequentes

Q1: O que é DLin-M-C3-DMA?

R: DLin-M-C3-DMA (MC3) é um lipídio catiônico ionizável que serve como um potente veículo de entrega de siRNA em nanopartículas lipídicas (LNPs). É o principal lipídeo ionizável do Onpattro® (patisiran), o primeiro siRNA terapêutico aprovado pela FDA.

Q2: O DLin-M-C3-DMA é solúvel em tampões aquosos?

R: DLin-M-C3-DMA é insolúvel em água. É solúvel em solventes orgânicos, incluindo etanol, DMSO, DMF e clorofórmio. Para a formulação de LNP, os lipídios são dissolvidos em etanol antes de serem misturados com soluções aquosas de ácido nucleico.

Cenários de aplicação

1. Desenvolvimento Terapêutico de siRNA

DLin-M-C3-DMA é o lipídio ionizável clinicamente validado para administração de siRNA, usado no Onpattro® (patisiran) para amiloidose hereditária mediada por transtirretina. É o lipídio de referência para aplicações de silenciamento de genes hepáticos.

2. Fabricação de vacinas de mRNA

LNPs baseados em MC3 têm sido empregados em estudos pré-clínicos e clínicos para administração de vacinas de mRNA, incluindo vacinas contra COVID-19, influenza e vacinas personalizadas contra o câncer.

3. Entrega de edição genética CRISPR-Cas9

DLin-M-C3-DMA é usado em LNPs para a entrega de mRNA CRISPR-Cas9 e RNA guia para edição terapêutica de genes em modelos pré-clínicos de doenças genéticas.

4. Otimização da Formulação LNP

Cientistas farmacêuticos usam MC3 como lipídio ionizável de referência para otimizar os parâmetros de fabricação de LNP, comparar novos candidatos lipídicos e desenvolver sistemas de entrega de ácido nucleico de alta potência.

5. Desenvolvimento de métodos analíticos para LNPs

O DLin-M-C3-DMA de grau de referência serve como padrão para o desenvolvimento e validação de HPLC, LC-MS e outros métodos analíticos para quantificar o conteúdo de lipídios ionizáveis ​​em medicamentos LNP.

6. Teste de liberação de controle de qualidade

Padrão de referência essencial para testes de liberação de CQ de medicamentos LNP baseados em MC3, incluindo ensaios de identidade, pureza e uniformidade de conteúdo.

7. Estudos de silenciamento genético in vitro e in vivo

Usado em estudos de cultura de células e modelos animais para avaliar a potência de silenciamento gênico mediado por siRNA, com valores de ED₅₀ estabelecidos (0,005 mg/kg no modelo murino de FVII) servindo como referência para novas formulações de LNP.

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