Introdução ao Projeto
Em 24 de dezembro de 2020, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou Vibeoglon para o tratamento de pacientes com incontinência urinária de urgência (UUI), bem como aqueles com bexiga hiperativa (BH) caracterizada por urgência e frequência urinária. Esta droga é uma molécula pequenaβAgonista do receptor 3-adrenérgico que ajuda a relaxar o músculo detrusor, permitindo que a bexiga retenha mais urina e, assim, aliviando os sintomas de BH.
Vibegron Fórmula molecular:C26H28N4O3，Peso molecular:444.53
CAS：1190389-15-1
Nome IUPAC：(S)-N-(4-(((2S,5R)-5-((R)-hidroxi(fenil)metil)pirrolidin-2-il)metil)fenil)-4-oxo-4,6,7,8-tetra-hidropirrolo[1,2-a]pirimidina-6-carboxamida。
SsintéticoRfora
Em 2018, a Merck relatou a rota sintética para Vibeiglon, que emprega resolução cinética dinâmica (DKR) para produzir aminoálcoois quirais com eficiência. Por exemplo, na presença de um agente racemizante (tal como um catalisador de rutênio), a cetona é enzimaticamente reduzida a um álcool, enquanto a cetona que não reage sofre racemização contínua até que todas as cetonas sejam convertidas em álcoois de enantiômero único, atingindo um rendimento teórico de 100%.
Etapa 1: O óxido de tetrametoxipiperidina oxida o álcool em um aldeído, que é então submetido à reação de Strecker seguida de proteção com Boc para produzir uma aminonitrila racêmica.
Reação de Strecker: ① Condensação de aldeído/cetona com amina: Primeiro, o aldeído ou cetona reage com uma amina para formar uma imina; ② Reação com um reagente de cianoformação: A imina resultante reage então com um reagente de cianoformação para produzir cloreto de α-aminoacil.
Etapa 2: A cetona racêmica é obtida pela reação do reagente de Grignard com um grupo ciano.
Etapa 3: Esta etapa envolve clivagem cinética dinâmica, utilizando cetoredutase (KRED-p301) para converter (R)-385 em um aminoálcool, com rendimento de reação de 95% e enantiosseletividade (ee) de até 99,4%.
Etapa 4: Acoplamento Sonagashira
Etapa 5: Formação de anel intramolecular sob condições alcalinas, produzindo álcool pirrolidínico bruto
Etapa 6: TMS protege o grupo hidroxila para formar um éter siloxano, seguido de hidrogenação (durante esta etapa, o éter siloxano estericamente impedido garante excelente seletividade para redução de imina, com rendimento de 95:5).
Etapa 7: Formação da ligação amida, produzindo Vebeglong com rendimento de 93%.
Referências
[1] Xu, F.; Kosjek, B.; Cabirol, FL; Chen, H.; Desmond, R.; Parque, J.; Gohel, AP; Alvizo, O. Síntese de Vibegron Habilitada por uma Cetoredutase Racionalmente Projetada para Redução Cinética Dinâmica de Alto Ph. Angew. Química, Int. Ed. 2018, 57, 6863-6867.
[2] Edmondson, SD; Zhu, C.; Kar, NF; Di Salvo, J.; Nagabukuro, H.; Sacre-Salem, B.; e outros. Descoberta de Vibegron: um agonista potente e seletivo do receptor adrenérgico B3 para o tratamento da bexiga hiperativa. J. Med. Química. 2016, 59, 609-623.
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