Tecnologia eutética: abrindo as portas para pesquisa e desenvolvimento de novos medicamentos e medicamentos modificados

A tecnologia de cocristalização de medicamentos representa uma estratégia inovadora de desenvolvimento de medicamentos que não altera a estrutura química do medicamento original; em vez disso, otimiza as propriedades físico-químicas do medicamento por meios físicos—como aumentar a solubilidade, melhorar a estabilidade e aumentar a biodisponibilidade. Esta abordagem pode facilitar efeitos terapêuticos sinérgicos e reduzir a toxicidade, ao mesmo tempo que aumenta a eficácia, ajudando assim a enfrentar certos desafios associados a medicamentos convencionais à base de compostos e terapias combinadas.

Outra vantagem da tecnologia de co-cristalização de medicamentos é a sua capacidade de contornar as barreiras de patentes que cercam os medicamentos originais. Uma vez que a nova entidade química formada através da cocristalização de drogas possui novidade, praticidade e criatividade—atendendo assim aos requisitos para exame de pedido de patente—esta abordagem proporciona às empresas farmacêuticas e às instituições de I&D uma nova direção de investigação e desenvolvimento, incentivando-as a investir maiores recursos de I&D neste campo.

Desenvolvimento de medicamentos eutéticos: uma abordagem de baixo risco, baixo investimento e alto retorno para submissões de NDAs de novos medicamentos

Entresto– Novartis

Entrestoé um medicamento cardiovascular desenvolvido pela Novartis para o tratamento de insuficiência cardíaca; seu princípio ativo é o LCZ696, que é um cocristal fármaco-fármaco composto por sacubitril e valsartana sódica.

Em 2015, tanto a FDA como a União Europeia aprovaram o Nuxinuo através dos seus processos de revisão acelerada, classificando-o como um novo medicamento de primeira classe. O avanço do Nuxinuo reside no uso de tecnologia eutética para aumentar a biodisponibilidade e a eficácia terapêutica do medicamento, permitindo-lhe tornar-se rapidamente líder de mercado.

Valsartan é um IFA comercializado nesta formulação de medicamento, enquanto sacubitril é um IFA novo. Esses dois APIs formam um efeito sinérgico dentro da mesma estrutura cristalina, alcançando uma eficácia clínica onde '1+1> 2'. No Noxinuo, a biodisponibilidade oral do sacubitril é≥60%, enquanto a biodisponibilidade oral do valsartan aumenta em 50%; além disso, não são observados efeitos significativos induzidos pelos alimentos.

Em 2019, o Norvasc se tornou o medicamento cardiovascular mais vendido da Novartis (para insuficiência cardíaca crônica), gerando US$ 1,73 bilhão em vendas líquidas para a Novartis—um aumento de 68% em comparação com 2018—destacando o enorme potencial comercial da tecnologia eutética.

De acordo com os princípios de orientação emitidos pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, se os ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) contidos em um cocristal já tiverem sido aprovados para usos terapêuticos específicos, o produto cocristal poderá não exigir novos ensaios clínicos. A FDA vê esses cocristais como novas formas farmacêuticas de medicamentos existentes e exige a apresentação de um pedido de novo medicamento nos termos da Seção 505(b)(2), em vez de classificá-los como medicamentos inteiramente novos.

Comprimidos de sódio sacubitril-aldactina da Sinolite

Os comprimidos de sacubitril-aliscireno sódico são um medicamento que contém um sacubitril–cocristal de aliscireno, que apresentou um pedido de registro ao Centro de Avaliação de Medicamentos (CDE) da China sob os requisitos para novos medicamentos de categoria 1. Com base nas informações de patentes, pode-se inferir que a API–A composição do cocristal API dos comprimidos de sacubitril-aliscireno sódico inclui dois ingredientes ativos: o ingrediente ativo 1 é o sacubitril, enquanto o ingrediente ativo do cocristal 2 é o metabólito ativo EXP3174 do aliscireno—isto representa uma nova molécula ativa.

Ao comparar a relação estrutural entre o metabólito EXP3174 e o alesanatamab, pode-se inferir que os comprimidos de Sarcopenia contendo sacubitril e alesanatamab compartilham semelhanças em sua filosofia de design de medicamentos com o Nohsinto. No entanto, a Xinlitai adoptou uma abordagem única de I&D no domínio da droga–cocristais de medicamentos, obtendo com sucesso a aprovação de um novo medicamento doméstico–formulação de co-cristal de droga—uma prática altamente digna de emulação e referência na indústria farmacêutica chinesa.

O desenvolvimento bem-sucedido de Nohsinto e Xinlitai proporcionou novas perspectivas e metodologias para a descoberta de medicamentos. De acordo com relatórios da indústria, em comparação com os prazos e custos tradicionais de desenvolvimento de novos medicamentos, o cronograma de P&D para formulações de cocristais pode ser reduzido em vários anos; isto não só acelera o acesso dos pacientes a novas terapias, mas também reduz significativamente os custos de investigação e desenvolvimento e de conformidade regulamentar.

Medicamentos eutéticos representativos selecionados já aprovados para mercado

Vantagens das estruturas eutetóides

A tecnologia eutética permite a formação de compostos eutéticos conjugando o API com um modificador eutético apropriado (CCF), melhorando assim parâmetros-chave como solubilidade do medicamento, biodisponibilidade, estabilidade térmica e propriedades mecânicas.

Aproximadamente 40% dos medicamentos comercializados e 90% das novas entidades químicas enfrentam desafios de solubilidade, o que pode levar a deficiências clínicas significativas nos produtos existentes. A tecnologia de cocristalização é crucial para aumentar a biodisponibilidade de medicamentos pouco solúveis e melhorar a estabilidade de suas formulações, tornando-a uma solução preferida para compostos de Classe II e Classe IV da BSC.

Acelerando a aprovação de medicamentos e estendendo os períodos de exclusividade de mercado：

Os medicamentos modificados através da tecnologia eutética muitas vezes passam nos ensaios clínicos mais rapidamente devido às melhores características de absorção, encurtando assim o tempo de colocação no mercado destes produtos. A comercialização de formulações eutéticas de medicamentos oferece uma nova abordagem para o desenvolvimento de novos medicamentos, é promissora para aliviar a natureza atualmente intensiva de tempo e esforço da P&D de novos medicamentos e os posiciona como uma alternativa viável aos produtos farmacêuticos tradicionais.

Melhora as propriedades físico-químicas dos medicamentos e aumenta sua estabilidade.：

Misturas eutéticas podem melhorar significativamente as propriedades físico-químicas dos APIs—como ponto de fusão, solubilidade, permeabilidade, estabilidade, biodisponibilidade e propriedades mecânicas—sem interromper as ligações covalentes dentro da API. As misturas eutéticas permitem a geração de uma maior variedade de formas sólidas para produtos farmacêuticos; particularmente para ingredientes farmacêuticos ativos que são amorfos, de baixo ponto de fusão, não dissociados ou que exibem um baixo pKa, os sistemas eutéticos servem como uma abordagem importante para modificar a forma sólida desses medicamentos.

Reduzindo custos e melhorando a eficiência da produção:

Uma das principais vantagens das misturas eutéticas é que ambos os componentes existem na forma cristalina, oferecendo estabilidade superior, o que facilita a fabricação e o armazenamento. Outra vantagem é que as misturas eutéticas podem ser preparadas utilizando métodos simples e de baixo custo, são fáceis de aumentar, reduzem as perdas durante o processo de produção, aumentam a eficiência da produção em lote e, em última análise, contribuem para reduzir os custos de produção a longo prazo.

Tecnologia de Preparação Eutetóide

As técnicas de preparação para eutéticos podem ser amplamente categorizadas em dois tipos principais: o método à base de solvente e o método sem solvente; cada método possui suas próprias vantagens exclusivas e cenários de aplicação específicos. Os métodos à base de solvente—tais como cristalização por evaporação, cristalização por resfriamento e cristalização por solvatação—são conhecidos pela sua facilidade de operação e alta eficiência; no entanto, requerem um controlo cuidadoso para evitar a formação de solvatos. Em contraste, técnicas sem solventes—como o método de moagem, extrusão por fusão a quente e cristalização induzida por microondas—alinhar-se melhor com os princípios da química verde, reduzindo o impacto ambiental associado ao uso de solventes.

A identificação de excipientes normalmente envolve testes como a diferenciação entre princípios farmacêuticos ativos (APIs) e excipientes, testes de impureza e confirmação de propriedades físicas. Atualmente, os métodos comumente usados ​​para identificação de excipientes incluem cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), cromatografia gasosa (GC), espectrometria de massa (MS) e espectroscopia de absorção atômica (AAS).

Considerações sobre seleção técnica

A seleção de uma técnica apropriada de preparação eutetóide requer a consideração de múltiplos fatores:

Propriedades de APIs e ligantes: solubilidade, estabilidade térmica e forças de interação intermolecular.

Requisitos do processo: consumo de energia, custo, viabilidade de escalabilidade, eficiência de produção e respeito ao meio ambiente.

Características do produto: Influência do polimorfo, distribuição do tamanho das partículas e morfologia do cristal na biodisponibilidade.

Triagem eutetóide

A triagem eutética é uma etapa crítica no desenvolvimento de medicamentos eutéticos; impacta diretamente o desempenho, a qualidade e a eficiência da produção de produtos eutéticos.

A triagem eutética é um processo de triagem experimental usado para determinar se os ligantes eutéticos candidatos (CCFs) podem formar um complexo eutético com a API alvo. A triagem eutética visa identificar de forma rápida e eficiente combinações de ligantes e condições de cristalização que podem formar estruturas eutéticas estáveis ​​com o API. Este processo normalmente envolve os seguintes métodos：

Método de cristalização em suspensão：

Ao adicionar um excesso de API e ligante à solução, a formação do cocristal pode ser promovida aproveitando a solubilidade–equilíbrio de precipitação durante a agitação. A assistência ultrassônica pode acelerar esse processo e aumentar a eficiência da triagem.

Método de fusão a quente：

O método de Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC) analisa os efeitos térmicos observados durante o aquecimento de uma amostra para determinar se ocorre um fenômeno eutético, confirmando assim a possibilidade de formação eutética. Este método é adequado para excluir rapidamente combinações que não formam uma mistura eutética, embora possa ser necessária validação adicional.

Trituração：

Este processo inclui métodos de moagem a seco e a úmido, que utilizam força mecânica para promover interações intermoleculares e facilitar a formação de eutéticos; é adequado para triagem preliminar e preparação em pequena escala.