Tecnologia de fundo
Cagrilintida é um novo análogo da amilina acilada de ação prolongada. Como agonista não seletivo do receptor de amilina (AMYR) e do receptor acoplado à proteína G da calcitonina (CTR), é um polipeptídeo cíclico composto por 38 aminoácidos. Sua sequência contém 38 aminoácidos e um par de ligações dissulfeto. A cagrilintida pode reduzir significativamente o peso corporal e a ingestão de alimentos e tem potencial na pesquisa da obesidade. A amilina é outro hormônio relacionado à fome e saciedade fora da via de sinalização do GLP-1.
A cagrilintida pode reduzir a ingestão de energia, regular as escolhas e preferências alimentares, exercer um efeito regulador da glicose ao ser co-secretada com a insulina, inibir a liberação pós-prandial de glucagon e retardar o esvaziamento gástrico. Tem vantagens óbvias no tratamento de diabetes, obesidade, síndrome metabólica, doenças cardiovasculares e outros aspectos, e tem ampla demanda e perspectivas de aplicação.
Fórmula Química Estrutural de Cagrilintida
Informações Básicas
InglêsNeu：Cagrilintida
Número da empresa：GT-F064
CAS：1415456-99-3
Ssequência：γ-Glu-Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Glu-Phe-Leu-Arg-His-Ser-Ser-Asn-As n-Phe-Gly-Pro-Ile-Leu-Pro-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Pro-NH2(Ponte dissulfeto:cys4-cys9)
MmolecularFfórmula：C194H312N54O59S2
MmolecularPeso：4409.01
Matérias-primas utilizadas paraCagrilintida
Rota Sintética
Diagrama de Preparação de Cagrilintida
(1)Preparação deCagrilintidaResina Peptídica
Pegue 1,5 mmol do primeiro aminoácido protegido e 1,5 mmol de HOBT, dissolva com uma quantidade apropriada de DMF e esfrie a 0~15°C; pegue outros 1,5 mmol de DIC, adicione-o lentamente à solução de DMF do aminoácido protegido sob agitação e agite a reação por 10 minutos a 0 ~ 15°C para obter uma solução de aminoácido protegido ativado, que é reservada.
Pegue 0,5 mmol de resina amino (grau de substituição 0,42 mmol/g), inche com solução de DMF por 60 minutos, desproteja com solução Pip/DMF 20% por 30 min, lave e filtre para obter a resina a ser reagida.
Adicione a primeira solução de aminoácido protegido ativada à resina a ser reagida, realize a reação de acoplamento a 25 ~ 35 ℃ por 120 ~ 300 minutos, filtre e lave para obter a resina contendo 1 aminoácido protegido: Fmoc-Pro-Resin
Usando o mesmo método acima, acesse sequencialmente os correspondentes 2º a 38º aminoácidos protegidos ou fragmentos mencionados acima:Fmoc-Thr(tBu)-OH，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Ser(tBu)-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Val-OH，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Thr(tBu)-OH，Fmoc-Pro-OH·H2O，Fmoc-Pro-OH·H2O，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Ile-OH，Fmoc-Pro-OH·H2O，Fmoc-Phe-OH，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Ser(tBu)-OH，Fmoc-Ser(tBu)-OH，Fmoc-His(Trt)-OH，Fmoc-Arg(Pbf)-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Pro-OH·H2O，Fmoc-Glu(OtBu)-OH，Fmoc-Ala-OH·H2O，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Arg(Pbf)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Ala-Thr(psi(Me,Me)pro)-OH，Fmoc-Cis(Trt)-OH，Fmoc-Ala-Thr(psi(Me,Me)pro)-OH，Fmoc-Thr(tBu)-OH，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Cis(Trt)-OH，Fmoc-Lis(Boc)-OH，Fmoc-Glu-OtBu，Eicosanodioato de mono-terc-butila, rendendo 4,98 g de resina peptídica de carmegliptina
(2)Preparação de petróleo brutoCagrilintida peptídeo linear
Pegue 4,49 g de resina peptídica de carfilzomibe, adicione solução mista de TFA, a proporção da solução mista é TFA:EDT/Tis/fenol/H₂O = 87,5:2,5:5:2,5:2,5, e a dosagem é de 8 ml por grama de resina; agitar a reação a 20 ~ 30 ° C por 3 horas, filtrar a mistura de reação com um funil de núcleo de areia, coletar o filtrado, lavar a resina com uma pequena quantidade de TFA 3 vezes, combinar os filtrados, adicionar MTBE para precipitação, lavar o precipitado com MTBE 3 vezes e secar com bomba para obter um pó esbranquiçado, que é 2,08 g de peptídeo de carfilzomibe linear bruto.
(3)Preparação de solução bruta de peptídeo cíclico Cagrilintida
Pegue 0,50 g de linear brutoCpeptídeo agrilintide, prepare uma solução bruta de peptídeo linear a uma concentração de 5,0 mg/ml, adicione 5 ml de solução DMSO gota a gota sob agitação e reaja a 20 ~ 30 ℃ por 20 h para obter uma solução bruta de peptídeo cagrilintide cíclico.
(4)Preparação de refinadoCpeptídeo agrilintida
Pegue o brutoCsolução de peptídeo cíclico de arraglitida e filtre-a com uma membrana de filtro microporosa mista de 0,45 μm；
Purificar e preparar usando cromatografia líquida de alta eficiência e coletar oCfrações de arragliptina；
Cromatografia líquida de alta eficiência foi utilizada para troca de tampão. O pico principal após a troca do tampão foi coletado e sua pureza foi detectada por cromatografia líquida analítica. As principais soluções de pico após a troca do tampão foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida para obter uma solução aquosa de ácido acético de carbotídeo, que foi liofilizada para obter 152,18 mg de carbotídeo refinado com uma pureza de 99,58%, uma impureza única máxima de 0,09%, um rendimento total de 31,87% e um peso molecular de 4409,0.
HPLC diagrama
Diagrama MS
Os exemplos acima mostram que, em comparação com o processo de síntese de acoplamento passo a passo, o produto obtido pelo método fornecido pela presente invenção tem uma pureza superior a 99,0%, e cada impureza é inferior a 0,1%, o que melhora a qualidade do produto e o rendimento total. O processo é simples e fácil de controlar, possui alto grau de industrialização e possui amplo valor prático e perspectivas de aplicação.
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