4-Nitrobenzenotiol

O 4-nitrobenzenotiol (CAS 1849-36-1) é um sólido cristalino amarelo pertencente à família dos tiol aromáticos substituídos com nitro. A fórmula molecular é C₆H₅NO₂S com peso molecular de 155,17g/mol. O composto é fornecido com purezas que variam de 96% a 98% como pó cristalino amarelo e/ou pedaços.

O 4-nitrobenzenotiol é uma importante matéria-prima e intermediário utilizado em síntese orgânica, produtos farmacêuticos, agroquímicos e corantes. O composto está intimamente relacionado com o tiofenol, mas significativamente mais ácido devido ao forte efeito de retirada de elétrons do grupo paranitro, que estabiliza o ânion tiolato. Esta acidez aumentada (pKa ≈ 4,68) torna o 4-nitrobenzenotiol um nucleófilo mais reativo em muitas transformações em comparação com o tiofenol não substituído.

Na química medicinal, o 4-nitrobenzenotiol tem sido utilizado na síntese de inibidores Vif do HIV-1. Os investigadores desenvolveram uma nova classe de inibidores de Vif com uma estrutura de 2‑amino‑N‑(5‑hidroxi‑2‑metoxifenil)‑6‑((4‑nitrofenil)tio)benzamida, que apresentam atividade óbvia em células infectadas pelo VIH‑1 e são eficazes contra estirpes resistentes aos medicamentos. Além disso, o 4-nitrobenzenotiol é um intermediário chave na síntese de vários compostos orgânicos e serve como um bloco de construção versátil para a criação de uma variedade de moléculas.

Na ciência dos materiais e na química analítica, o 4-nitrobenzenotiol tem sido utilizado na síntese de sondas fluorescentes de dupla emissão para a detecção diferencial de glutationa (GSH) e cisteína/homocisteína (Cys/Hcy), que são essenciais para vários processos biológicos e podem ser indicadores de certas doenças quando seus níveis são anormais. Também pode ser usado para detectar a presença de íons nitrito em solução, o que pode ser usado para identificar bactérias dependentes de nitrito, como Clostridium botulinum, Staphylococcus aureus e Salmonella enterica.

Na síntese orgânica, o 4-nitrobenzenotiol é um intermediário chave na síntese de vários compostos orgânicos. Suas propriedades químicas o tornam um componente versátil para a criação de uma variedade de moléculas com diferentes aplicações. O composto pode ser usado para sintetizar tioéteres diarílicos por meio de reações de acoplamento C-S catalisadas por cobre e reage com o cloro para dar cloreto de 4-nitrofenilsulfenil, um reagente útil para a introdução do grupo protetor 4-nitrofenilsulfenil na síntese de peptídeos. Além disso, o 4-nitrobenzenotiol pode ser usado na preparação de derivados de tiossulfonato, que demonstraram atividade antifúngica de amplo espectro contra vários fungos fitopatogênicos, incluindo Fusarium oxysporum, Fusarium solani, Alternaria solani, Alternaria brassicicola, Valsa mali, Phomopsis sp., Phytophthora capsica e Rhizoctonia solani.

Parâmetros do produto

Rotas Sintéticas

O 4-nitrobenzenotiol foi preparado pela primeira vez pela sulfetação do 4-nitroclorobenzeno usando sulfetos ou polissulfetos de metais alcalinos. A rota sintética clássica envolve a reação de substituição nucleofílica aromática (SNAr) de 4-nitroclorobenzeno com hidrossulfeto de sódio (NaSH) ou polissulfeto de sódio (Na₂Sₓ) em um solvente adequado, como água, metanol ou etanol.

Método 1: Rota do Hidrossulfeto de Sódio (Método Industrial Clássico)

A síntese clássica prossegue através das seguintes etapas:

● Reação: O 4-nitroclorobenzeno reage com hidrossulfeto de sódio (NaSH) em um solvente polar prótico (água, metanol ou etanol) sob condições de refluxo.

● Mecanismo: O grupo para-nitro com forte retirada de elétrons ativa o anel aromático em direção à substituição aromática nucleofílica, permitindo que o ânion hidrossulfeto (HS⁻) desloque o átomo de cloro.

● Processamento: Após a conclusão, a mistura de reação é neutralizada com ácido para protonar o ânion tiolato e liberar o tiol livre.

● Isolamento: O produto é isolado por filtração, lavado e seco para produzir 4-nitrobenzenotiol como um sólido amarelo.

● Rendimento: Normalmente 60–80% dependendo das condições de reação.

Método 2: Rota de Polissulfeto (Método Melhorado)

Uma rota sintética melhorada envolve a geração intencional de um intermediário polissulfeto:

Etapa 1: 4-Nitroclorobenzeno reage com um excesso de polissulfeto de sódio (Na₂Sₓ) em meio aquoso ou alcoólico.

Etapa 2: O intermediário polissulfeto inicialmente formado é reduzido in situ pelo excesso de polissulfeto ou por um agente redutor para gerar o ânion tiolato.

Etapa 3: A acidificação produz 4-nitrobenzenotiol com rendimentos mais elevados (até 85-90%) e com menos subprodutos em comparação com a rota direta do NaSH.

Método 3: Substituição Nucleofílica Aromática Alternativa

O composto também pode ser sintetizado a partir de 4-nitrofluorobenzeno ou 4-nitroiodobenzeno, que são mais reativos à substituição aromática nucleofílica do que o 4-nitroclorobenzeno devido à melhor capacidade de grupo de saída do fluoreto ou iodeto. No entanto, estes materiais de partida são mais caros, tornando a rota do clorobenzeno mais rentável para a produção industrial.

Aumento da produção industrial

A produção industrial normalmente segue a rota do polissulfeto devido ao seu maior rendimento e perfil de produto mais limpo. A reação é ampliada em grandes reatores com controle preciso de temperatura e agitação eficiente. O produto é purificado por recristalização a partir de um solvente apropriado (por exemplo, etanol ou misturas de água/etanol) para atingir 96-98% de pureza. Devido ao forte odor desagradável do composto, são necessárias medidas especiais de ventilação e controle de odores durante a fabricação e embalagem.

Cenários de aplicação

1. Síntese do Inibidor Vif do HIV-1 para Desenvolvimento de Medicamentos Antivirais

Uma equipa de investigação farmacêutica está a desenvolver novas terapêuticas para combater o VIH-1, especialmente estirpes resistentes aos medicamentos, visando o factor de infecciosidade viral (Vif), uma proteína que neutraliza o factor de restrição do hospedeiro A3G. O 4-nitrobenzenotiol é usado como um componente chave para sintetizar uma nova classe de inibidores de Vif com uma estrutura de 2-amino-N-(5-hidroxi-2-metoxifenil)-6-((4-nitrofenil)tio)benzamida. A equipe reage o 4-nitrobenzenotiol com um derivado apropriado de 2-amino-halobenzamida sob condições de acoplamento C-S catalisado por cobre para construir a estrutura central. Os compostos resultantes são avaliados quanto à atividade antiviral em células infectadas pelo HIV-1 e quanto à sua capacidade de bloquear interações Vif-A3G. O RN-18, um conhecido antagonista do Vif, está entre os compostos que incorporam o motivo 4-nitrofeniltio e serve como padrão de referência.

2. Desenvolvimento de sonda fluorescente de dupla emissão para detecção de biotiol

Um grupo de pesquisa em química analítica está desenvolvendo novas sondas fluorescentes para a detecção seletiva e sensível de biotióis (GSH, Cys, Hcy) em amostras biológicas, uma vez que níveis anormais desses tióis de pequenas moléculas estão associados a diversas doenças. O 4-nitrobenzenotiol é usado como material de partida para sintetizar uma sonda fluorescente de dupla emissão. A sonda foi projetada para passar por uma reação desencadeada por tiol que resulta em uma resposta de fluorescência raciométrica, permitindo a detecção diferencial de GSH versus Cys/Hcy. A sonda é caracterizada por espectroscopia UV-Vis e de fluorescência e aplicada à detecção de biotióis em plasma humano ou lisados ​​celulares, fornecendo um método rápido e sensível para diagnóstico de doenças.

3. Síntese de Agente Antifúngico Tiossulfonato para Proteção de Culturas

Um centro de pesquisa agroquímica está desenvolvendo novos fungicidas ecologicamente corretos para combater fungos fitopatogênicos que causam perdas devastadoras nas colheitas. O 4-nitrobenzenotiol é usado para sintetizar uma série de derivados de tiossulfonato por meio de oxidação com cloretos de sulfonila apropriados. Os tiossulfonatos resultantes são avaliados quanto à atividade antifúngica in vitro contra um painel de fungos fitopatogênicos, incluindo Fusarium oxysporum, Fusarium solani, Alternaria solani, Alternaria brassicicola, Valsa mali, Phomopsis sp., Phytophthora capsica e Rhizoctonia solani. Os derivados de tiossulfonato exibem atividade antifúngica de amplo espectro, e os compostos principais são avaliados quanto à fitotoxicidade e eficácia de campo em testes em estufa.

4. Preparação de cloreto de 4-nitrofenilsulfenila para síntese de peptídeos

Um laboratório de síntese de peptídeos requer um grupo protetor para a proteção seletiva de grupos funcionais tiol e amina durante a síntese de peptídeos em fase sólida. O 4-nitrobenzenotiol é tratado com cloro gasoso em um solvente inerte (por exemplo, diclorometano) a baixa temperatura para preparar cloreto de 4-nitrofenilsulfenil (Nps-Cl). Este reagente é utilizado para introduzir o grupo protetor Nps, que é estável sob condições ácidas, mas pode ser removido seletivamente sob condições redutoras suaves. O reagente permite a proteção ortogonal de tióis de cisteína ou aminas de lisina na síntese de peptídeos complexos e conjugados de peptídeos.

5. Acoplamento C-S Catalisado por Cobre para Síntese de Diaril Tioéter

Uma equipe de química medicinal requer uma biblioteca de derivados de diaril tioéter para estudos de relação estrutura-atividade (SAR) visando uma nova enzima. Usando 4-nitrobenzenotiol como parceiro de acoplamento tiol, a equipe realiza reações de acoplamento cruzado C-S catalisadas por cobre com uma variedade de iodetos ou brometos de arila sob condições amenas. Os tioéteres 4-nitrofenil aril resultantes são ainda funcionalizados no grupo nitro (redução à anilina, seguida de amidação) ou no anel arila por meio de reações adicionais de acoplamento cruzado. A biblioteca é avaliada quanto à atividade contra a enzima alvo, e a análise da relação estrutura-atividade identifica os principais substituintes responsáveis ​​pela potência e seletividade.

6. Detecção de íons nitrito para monitoramento de segurança alimentar

Um laboratório de segurança alimentar necessita de um método rápido e económico para detectar bactérias produtoras de nitritos em produtos alimentares, particularmente Clostridium botulinum, Staphylococcus aureus e Salmonella enterica, que podem causar doenças graves de origem alimentar. O 4-nitrobenzenotiol é usado como sonda colorimétrica ou fluorométrica para detecção de íons nitrito. O tiol reage com o nitrito sob condições ácidas para formar um nitrosotiol ou outro produto cromogênico que pode ser detectado por espectroscopia UV-Vis em um comprimento de onda específico. O ensaio é otimizado para sensibilidade e seletividade e aplicado à triagem de amostras de alimentos quanto à contaminação por nitritos e contaminação bacteriana.

7. Estudo de reação induzida por plasmon para pesquisa de catálise de superfície

Um grupo de pesquisa em ciência de materiais está estudando o mecanismo de reações catalisadas por superfície induzidas por plasmons para aplicações em fotocatálise e conversão de energia solar. O 4-nitrobenzenotiol é usado como molécula sonda em experimentos de espalhamento Raman com superfície aprimorada (SERS) em nanopartículas de metal plasmônico (por exemplo, prata ou ouro). A molécula é adsorvida na superfície do metal através do grupo tiol, e a conversão catalítica de 4-nitrobenzenotiol em 4,4'-dimercaptoazobenzeno ou outros produtos é monitorada in situ por SERS sob iluminação laser. A cinética e o mecanismo da reação são elucidados, fornecendo insights sobre o papel dos elétrons quentes e dos efeitos plasmônicos na catálise de superfície.

Garantia de qualidade na Cosperpharm

Cada lote passa por:

● Cromatografia gasosa (GC) – pureza ≥97,0%

● Titulação não aquosa – pureza ≥97,0%

● Índice de refração – análise confirmatória

● ¹H NMR – verificação estrutural

● Aparência – líquido transparente incolor a amarelo claro a laranja claro

Um COA abrangente, MSDS (com informações completas do GHS) e certificado de origem acompanham cada remessa.

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