Dasatinibe

O dasatinibe é um inibidor essencial da tirosina quinase de segunda geração e padrão de referência certificado amplamente utilizado no tratamento da leucemia mieloide crônica e da leucemia linfoblástica aguda positiva para o cromossomo Filadélfia. Como ingrediente farmacêutico ativo comercializado como Sprycel®, o Dasatinibe é indicado para pacientes com doença resistente ou intolerante ao imatinibe, bem como para LMC positiva para o cromossomo Filadélfia recém-diagnosticada. Em contextos de controle de qualidade farmacêutica, o Dasatinibe serve como o principal padrão de referência para perfis de impurezas, desenvolvimento de métodos analíticos e submissões regulatórias. O dasatinibe também é reconhecido por vários padrões de impureza farmacopéicos e não farmacopéicos, tornando-o indispensável para registros ANDA e testes de controle de qualidade para fabricantes de dasatinibe genérico. O medicamento Dasatinibe apresenta excelente estabilidade quando armazenado nas condições recomendadas, com soluções em DMSO estáveis ​​a –20°C por até 2 meses. Além disso, o Dasatinib funciona como um inibidor multi-alvo das quinases da família BCR-ABL e SRC, demonstrando a excepcional versatilidade terapêutica desta estrutura molecular bem caracterizada.

 

Parâmetros do produto

---

Parâmetro	Especificação
Nome do produto	Dasatinibe
Número CAS	302962-49-8
Fórmula Molecular	C₂₂H₂₆ClN₇O₂S
Peso molecular	488,01g/mol
Aparência	Pó branco a esbranquiçado
Ponto de fusão	275–286°C
Densidade	1,408±0,06 g/cm³ (previsto)
pKa	10,94±0,70 (previsto)
Condição de armazenamento	Selado em seco, armazenar no freezer a –20°C

 

Efeitos e Funções

---

O dasatinibe é um inibidor da proteína quinase que inibe a quinase BCR-ABL, as quinases da família SRC e inúmeras outras quinases oncogênicas seletivas, incluindo c-KIT, receptores quinases de efrina (EPH) e PDGF.β receptores. É indicado principalmente para o tratamento clínico de pacientes adultos com leucemia mieloide crônica (LMC) positiva para o cromossomo Filadélfia (Ph+) na fase crônica, fase acelerada ou fases de transformação aguda (transformações promielocíticas agudas e linfoblásticas agudas) que são resistentes ou intolerantes ao mesilato de imatinibe.

 

Rota Sintética

---

Método para preparar dasatinibe, compreendendo as seguintes etapas：

(1)Preparação de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[(6-cloro-2-metil-4-pirimidinil)amino]-5-tiazolamida: À temperatura ambiente, 1,50 kg de 2-amino-N-(2-cloro-6-metilfenil)-5-tiazolamida e 1,11 kg de 4,6-dicloro-2-metilpirimidina foram adicionados a um reator de 50 L. Foram adicionados 13,35 kg de tetra-hidrofurano e a mistura de reação foi agitada sob proteção de nitrogênio enquanto resfriada a -5°C-10°C, com a temperatura mantida dentro desta faixa. O terc-butanol de sódio (quantidade total: 2,13 kg) foi adicionado em lotes em intervalos de 20 a 30 minutos, com cada adição não excedendo 10% do volume total (máximo 200 g). A mistura de reação foi então deixada reagir por 1–2 horas a -5°C–10°C, seguida de aquecimento a 10°C–30°C enquanto se agitava até que a análise por HPLC mostrasse a proporção de 2-amino-N-(2-cloro-6-metilfenil)-5-tiazolamida para N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[(6-cloro-2-metil-4-pirimidinil)amino]-5-tiazolamida abaixo 1,5%. A mistura foi resfriada a -10°C–10°C e ácido clorídrico 4 mol/L foi adicionado gota a gota para ajustar o pH para 6–7. Após a conclusão, a agitação contínua foi realizada durante 1–2 horas a -10°C–10°C, seguida de filtração. A torta de filtro foi lavada com uma quantidade apropriada de água e metanol e depois seca sob vácuo a 50-60°C. O composto N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[(6-cloro-2-metil-4-pirimidinil)amino]-5-tiazoliformamida foi obtido com um rendimento de 1,636 kg (74,06%).

 

(2)Preparação de Dabrafitinibe bruto: À temperatura ambiente, adicione 1,60 kg de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[(6-cloro-2-metil-4-pirimidinil)amino]-5-tiazolamida obtida na etapa (1), juntamente com 1,056 kg de N-hidroxietilpiperazina e 0,432 kg de trietilamina, a um reator de 50 L. Adicione 5,60 kg de N-metilpirrolidona e agite sob proteção de nitrogênio enquanto aquece a mistura de reação a 70–75°C. Continue agitando até que a análise por HPLC mostre que a concentração de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[(6-cloro-2-metil-4-pirimidinil)amino]-5-tiazolamida/dabrafitinibe cai abaixo de 0,5%. Em seguida, resfrie a mistura a 15–30°C, adicione 22,4 kg de diclorometano e agite por 0,5–1,0 h. Filtre o resíduo; lave a torta de filtro resultante com uma quantidade apropriada de diclorometano e seque-a sob vácuo a 50–60°C por 4–6 h. Retorne a torta de filtro seca ao reator, adicione 5,60 kg de N-metilpirrolidona, aqueça a 35–45°C e agite até que ocorra a dissolução. Filtre novamente; adicione o filtrado ao reator, introduza 19,2 kg de diclorometano sob agitação, depois esfrie até 15–30°C e agite por 0,5–1,0 h. Filtre a mistura, enxágue a torta de filtro com diclorometano adequado e seque-a sob vácuo a 50–60°C para obter 1,9 kg de dabrafitinibe bruto com um rendimento de 96%.

 

 

(3)Dasatinibe refinado: Adicione 1,90 kg do dasatinib bruto obtido na Etapa (2) e 45,0 kg de metanol anidro ao reator, agite, purgue com nitrogênio e aumente gradualmente a temperatura até refluxo enquanto continua a agitação por 1–2 horas. Resfrie a mistura a 59–63°C, adicione sementes de cristais e mexa a 59–63°C por 0,5–1 hora. Em seguida, resfrie a solução uniformemente a uma taxa de 2–5°C por 10 minutos até que a temperatura atinja 5–10°C, seguida de agitação em temperatura constante por 0,5–1 hora. Filtre o produto; o bolo de filtração resultante é lavado com uma quantidade apropriada de metanol. A torta de filtro é seca sob aquecimento gradiente: primeiro a 38–42°C até peso constante, depois sob vácuo a 48–52°C até peso constante e finalmente sob vácuo a 76–80°C até peso constante, produzindo o produto final de dasatinibe de 1,252 kg com um rendimento de 65,9%. A análise por HPLC mostra um teor de impurezas inferior a 0,1%.

Aplicativo

---

Dasatinibee é indicado para leucemia mieloide crônica resistente ou intolerante a regimes de tratamento, incluindo mesilato de imatinibe.

Contate-nos

---

Entre em contato com a Cosperpharm para obter Dasatinibe, que combina pureza excepcional com a documentação e confiabilidade de fornecimento que seu programa exige. Esteja você promovendo uma iniciativa genérica de dasatinibe, desenvolvendo métodos indicadores de estabilidade ou aumentando a produção comercial, nossa equipe está pronta para fazer parceria com você.