Abemaciclibe

Abemaciclibe é um inibidor de CDK4/6 essencial que transformou o cenário do tratamento do câncer de mama HR+/HER2-. Como uma pequena molécula biodisponível por via oral, o Abemaciclib exerce o seu efeito terapêutico através da inibição seletiva de CDK4 e CDK6, impedindo assim a proliferação de células tumorais. A estrutura química única do Abemaciclibe—apresentando um núcleo de 2-aminopirimidina com um substituinte benzimidazol—permite um envolvimento potente do alvo com IC₅₀valores na faixa nanomolar baixa. Na fabricação farmacêutica, o Abemaciclib serve como ingrediente farmacêutico ativo final, com rigorosos requisitos de qualidade para garantir a consistência entre lotes e a eficácia terapêutica. A via sintética para Abemaciclib normalmente envolve reações de acoplamento cruzado catalisadas por paládio, incluindo acoplamento de Suzuki e aminação de Buchwald-Hartwig, seguida de aminação redutiva como etapa final. Para fabricantes de genéricos e instituições de investigação, o Abemaciclib representa tanto um IFA de elevado valor como um composto de interesse sintético significativo, com esforços contínuos para desenvolver processos de fabrico mais eficientes e escaláveis.

 

Parâmetros do produto

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Parâmetro	Especificação
Nome do produto	Abemaciclibe
Número CAS	1231929-97-7
Fórmula Molecular	C₂₇H₃₂F₂N₈
Peso molecular	506.59g/mol
Ponto de ebulição	689.3±65.0 ℃
Densidade	1.32±0,1g/cm3
pKa	7.69±0.10
Aparência	Sólido branco a amarelo
Condição de armazenamento	4 °C, proteger da luz

 

Iindicação

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Abemaciclibee é administrado em combinação com fulvestrant para o tratamento de pacientes adultos com câncer de mama avançado ou metastático HR-positivo, HER2-negativo. Verzenio é utilizado isoladamente para tratar a mesma população de pacientes que foram submetidos a terapia endócrina e quimioterapia, mas desenvolveram metástases de câncer.

 

Bioatividade

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Abemaciclibe (LY2835219) é um inibidor do ciclo celular que tem como alvo seletivo CDK4/6, com valores de IC50 de 2 nM e 10 nM em ensaios livres de células, respectivamente.

 

Rota Sintética

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Sob proteção de nitrogênio, nitrogênio gasoso foi borbulhado por 5 minutos em uma solução contendo 6-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-4-fluoro-1-isopropil-2-metil-1H-benzimidazol (5 g, 15,5 mmol), 5-(4-etilpiperazin-1-il)metil)piridina-2-amina (3,48 g, 15,8 mmol), carbonato de potássio (4,71 g, 34,1 mmol) e ácido xântico (179 mg, 0,3 mmol) em terc-butanol (25 mL). Posteriormente, foi adicionado tris(2-benzilidenoacetona)dipaládio (0) (142 mg, 0,2 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 100°C e agitou-se durante 19 horas até a análise por HPLC confirmar a conversão completa do composto de pirimidinobenzimidazol. Após a conclusão, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com diclorometano de acordo com as diretrizes do Chemicalbook e filtrada através de um filtro de fibra de vidro Whatman. O filtrado foi extraído com uma solução aquosa de ácido clorídrico 4N (2× 25ml); a fase aquosa foi coletada, carvão ativado (250 mg) foi adicionado e agitado, seguido de filtração (através de Whatman) e a mistura foi alcalinizada com uma solução de hidróxido de sódio a 17% (30 mL). A mistura alcalinizada foi então extraída duas vezes com diclorometano (2× 20ml); a fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada, misturada com Quadrasil (800 mg), filtrada novamente e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto restante era um sólido amarelo, que foi transformado em pasta em acetona, filtrado, lavado com acetona e seco sob pressão reduzida para produzir o produto final em pó amarelo fino. Rendimento: 4,5 g (taxa de rendimento 57,3%); Pureza química: 99,4% (conforme determinado pela área do pico emλ = 320nm).

 

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