Abrocitinibe

Abrocitinibee é um inibidor seletivo da Janus quinase 1 (JAK1) aprovado pelo FDA dos EUA em 2022 para o tratamento de dermatite atópica moderada a grave em adultos e adolescentes candidatos à terapia sistêmica. Como ingrediente farmacêutico ativo do CIBINQO®, o Abrocitinibe está disponível em comprimidos de 100 mg e 200 mg para administração oral uma vez ao dia. O abrocitinibe modula a via de sinalização JAK-STAT, que está envolvida na resposta inflamatória subjacente à dermatite atópica. Em contextos analíticos e de controle de qualidade, o Abrocitinib serve como o principal padrão de referência para o desenvolvimento de métodos analíticos, validação de métodos e aplicações de controle de qualidade para aplicações abreviadas de novos medicamentos (ANDA). O perfil farmacológico bem caracterizado do Abrocitinibe o torna um material de referência essencial para pesquisas sobre inibição de JAK, terapêutica dermatológica e desenvolvimento de agentes antiinflamatórios de próxima geração.

Parâmetros do produto

Aplicativo

PF-04965842 (Abrolitinib) é um inibidor de JAK de pequenas moléculas oral uma vez ao dia que inibe seletivamente JAK1. Os inibidores de JAK1 podem participar na regulação de várias citocinas envolvidas na patogênese da dermatite atópica.

Bioatividade

PF-04965842 (Abrolitinib) é um inibidor eficaz de JAK1 com valores IC50 de 29 nM, 803 nM,> 10.000 nM e 1250 nM contra JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2, respectivamente.

Rota Sintética

A síntese do abrocitinibe começa com o cetóster 13.1, que sofre uma reação enzimática de aminação redutiva com metilamina para formar o amino ciclobutano 13.2; este intermediário é então isolado como um sal succinato com um rendimento de 74% e com uma proporção de isómeros cis/trans superior a 99:1. A amina resultante reage com a pirrolilpirimidina 13.3 para produzir o produto SNAr 13.4, que é obtido com um rendimento de 81%. O grupo éster é subsequentemente convertido no ácido hidroxilamina correspondente 13.5 através de uma reação relatada no ChemicalBook com um rendimento de 94%. O ácido hidroxilamina é ativado usando N,N'-carbodiimida (CDI) para facilitar o rearranjo de Lossen desejado, seguido de hidrólise ácida com ácido fosfórico para produzir o sal cis-ciclobutandiamina 13.6, que é isolado com um rendimento de 81%. Finalmente, a amina sofre sulfonação com sulfoniltriazol 13.7 para produzir abrocitinib (13), com rendimento final de isolamento de 84%.

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