Dronedarona

Dronedarona é grátis‑forma básica do medicamento antiarrítmico usado para restaurar e manter o ritmo sinusal normal em pacientes com fibrilação atrial. Como o não‑análogo iodado da amiodarona, a Dronedarona foi racionalmente concebida para reter a eficácia antiarrítmica e, ao mesmo tempo, minimizar a toxicidade orgânica observada com o seu antecessor. Clinicamente, a Dronedarona é administrada como seu sal cloridrato (Multaq®), mas a base livre é um intermediário essencial no processo de fabricação e um padrão de referência chave para o perfil de impurezas. Em ambientes de controle de qualidade, a Dronedarona serve como uma substância relacionada (por exemplo, Composto A relacionado à Dronedarona ou impureza não especificada) para validação de métodos de HPLC e estudos de degradação forçada. O poço‑perfil farmacológico caracterizado da Dronedarona—incluindo a sua utilização nos ensaios ATHENA e EURIDIS—estabeleceu-o como uma opção antiarrítmica valiosa, e a base livre continua indispensável tanto para a química sintética quanto para o trabalho analítico regulatório.

 

Parâmetros do produto

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Parâmetro	Especificação
Nome do produto	Dronedarona
Número CAS	141626-36-0
Fórmula Molecular	C₃₁H₄₄N₂O₅S
Peso molecular	556,76g/mol
Aparência	Branco a esbranquiçadosólido
Ponto de fusão	65.3 °C
Ponto de ebulição	683,3ºC
Densidade	1.143 ± 0.06g/cm³ (previsto)
Condição de armazenamento	2-8°C

Tabu

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1.Insuficiência cardíaca classe IV ou início recente de insuficiência cardíaca sintomática descompensada;

2.Bloqueio atrioventricular (AV) de segundo ou terceiro grau ou síndrome do nó sinusal (excluindo casos com marcapassos cardíacos funcionais);

3.Bradicardia <50 bpm;

4. Uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A;

5.Administrar simultaneamente medicamentos e remédios fitoterápicos que prolongam o intervalo QT e podem induzir taquicardia ventricular torsades de pointes.

6.O intervalo QTcBazett é ≥500 ms;

7. Lesão hepática grave;

8. Gravidez；

9. Mãe que amamenta.

 

Indicação

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Denalatron é um agente antiarrítmico indicado para pacientes com fibrilação atrial (FA) ou flutter atrial (FLA) paroxística ou persistente, aqueles em risco de hospitalização devido a episódios recentes de FA/FLA ou com fatores de risco cardiovascular, bem como pacientes com ritmo sinusal ou ritmo que pode ser restaurado por desfibrilação.

 

Farmacocinética

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O Denalatron é um derivado do benzofurano com estrutura química semelhante à amiodarona, mas apresenta duas modificações estruturais: a remoção do grupo iodo e a adição de um grupo metanossulfonila. Essas alterações não apenas eliminam os efeitos do grupo iodo sobre os hormônios tireoidianos, mas também reduzem a lipofilicidade do denalatron através do grupo metanossulfonil, minimizando assim o acúmulo tecidual. Isto permite a obtenção rápida de concentrações terapêuticas sem necessidade de uma dose de ataque, encurta a sua semi-vida e reduz a acumulação do fármaco nos tecidos. A meia-vida plasmática do denalatron varia de 1–2 dias, enquanto o da amiodarona é 6–8 semanas.

 

Absorção: Devido ao metabolismo de primeira passagem na circulação sistémica, a biodisponibilidade absoluta da dlenalidomida é baixa (aproximadamente 4%) quando administrada sem alimentos. A administração com uma refeição rica em gordura aumenta-a para aproximadamente 15%, com concentrações plasmáticas máximas de dlenalidomida e do seu principal metabolito activo circulante (metabolito N-debutilo) alcançados em 3–6 horas após administração oral em condições alimentares. A administração repetida de 400 mg duas vezes ao dia atinge níveis de estado estacionário dentro de 4–8 dias de tratamento, com taxa média de acumulação variando de 2,6 a 4,5. A Cmax no estado estacionário e a exposição do metabolito N-debutilo primário são semelhantes às do composto original; no entanto, a farmacocinética tanto da dlenalidomida como do seu metabolito N-debutilo desvia-se moderadamente da proporcionalidade da dose: uma duplicação da dose resulta numa redução de aproximadamente 2,5–Aumento de 3,0 vezes na Cmax e AUC.

 

Distribuição: A taxa de ligação às proteínas plasmáticas é de 98%, principalmente com a albumina, e apresenta ampla distribuição por todo o corpo. Após administração intravenosa, o volume aparente de distribuição pode atingir 1.200–1.400 L. Com administração oral duas vezes ao dia, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio são alcançadas em 5–7 dias.

 

Metabolismo: A decanedalona é extensamente metabolizada principalmente pelo CYP3A. As vias metabólicas iniciais incluem N-debutilação para formar o metabólito N-debutil ativo, desaminação oxidativa para produzir o metabólito inativo do ácido propiônico e oxidação direta. Esses metabólitos sofrem metabolismo adicional, produzindo mais de 30 metabólitos não identificados. Os metabólitos N-debutil apresentam atividade farmacológica, mas com potência variando de 1/10 a 1/3 da decanedalona.

 

Excreção: Aproximadamente 6% da dose rotulada (rotulada com 14C) de decenalidona administrada por via oral é excretada na urina, principalmente como metabólitos (nenhum composto inalterado é excretado na urina), enquanto 84% é excretado nas fezes, principalmente como metabólitos. A decenalidona e os seus metabolitos activos N-debutilados representam menos de 15% da radioactividade detectada no plasma. Após administração intravenosa, a depuração plasmática da decenalidona varia de 130 a 150 L/h, com meia-vida de eliminação de 13 a 19 horas.

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