LenalidoMide

A lenalidomida é um potente agente imunomodulador que inibe a secreção de pró‑citocinas inflamatórias e aumenta a secreção de anti‑citocinas inflamatórias de células mononucleares do sangue periférico. Como análogo da talidomida, a lenalidomida exerce as suas atividades celulares através do seu cereblon alvo, um componente da cullina.‑Complexo enzimático RING E3 ubiquitina ligase. O composto é mais solúvel em solventes orgânicos e soluções de baixo pH em comparação com a talidomida, oferecendo propriedades farmacêuticas melhoradas. A lenalidomida também é um componente valioso para a construção de pequenas moléculas para degradação proteica direcionada e PROTAC (proteólise‑visando quimeras) tecnologia. Como um alto‑padrão de referência de pureza, a lenalidomida é indispensável para o desenvolvimento de métodos analíticos, perfis de impurezas, testes de controle de qualidade e registros ANDA para fabricantes de lenalidomida genérica. Além disso, a lenalidomida serve como um composto de ferramenta crítica para o estudo da imunomodulação, da biologia do cereblon e do desenvolvimento de novas terapias direcionadas à degradação de proteínas.

 

Parâmetros do produto

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Parâmetro	Especificação
Nome do produto	Lenalidomida
Número CAS	191732-72-6
Fórmula Molecular	C₁₃H₁₃N₃O₃
Peso molecular	259.26g/mol
Forma Física	Sólido
Aparência	Sólido amarelo
Ponto de fusão	265°C 268°C
Ponto de ebulição	614,0±55,0°C (previsto)
Densidade	1,460±0,06 g/cm³ (previsto)
pKa	10,75±0,40 (previsto)
Solubilidade	DMSO: até 30 mg/mL
Condição de armazenamento	2 8°C

MmecanismoOf Aação

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A lenalidomida é uma droga imunomoduladora com múltiplos mecanismos de ação. Estudos in vitro demonstraram três efeitos primários da lenalidomida: 1) atividade antitumoral direta; 2) inibição da angiogênese; e 3) efeitos imunomoduladores. In vivo, a lenalidomida induz a apoptose de células tumorais direta ou indiretamente, suprimindo o suporte das células estromais da medula óssea, inibindo a angiogênese e a atividade dos osteoclastos e exercendo efeitos imunomoduladores. No nível molecular, foi demonstrado que a lenalidomida interage com a ubiquitina E3 ligase e tem como alvo esta enzima para degradar os fatores de transcrição Ikaros IKZF1 e IKZF3.

 

Bioatividade

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A lenalidomida (CC-5013) é um inibidor da secreção de TNF-α com IC50 de 13 nM em PBMCs. Serve como ligante para a ubiquitina E3 ligase cerebrolon (CRBN), induzindo a ubiquitinação seletiva e a degradação dos dois fatores de transcrição linfóide IKZF1 e IKZF3 via ubiquitina ligase CRBN-CRL4. A lenalidomida promove a expressão da caspase-3 clivada, inibe a expressão do VEGF e induz a apoptose.

 

AntitumorDtapete

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Lenalidomida é um medicamento antitumoral desenvolvido pela Celgene Inc., uma empresa biofarmacêutica com sede nos Estados Unidos. Sua estrutura química se assemelha à da talidomida e exibe múltiplos efeitos terapêuticos, incluindo atividade antitumoral, imunomodulação e antiangiogênese. Inibe a secreção de citocinas pró-inflamatórias e aumenta a produção de citocinas antiinflamatórias pelos monócitos do sangue periférico. Estudos in vitro demonstraram a sua capacidade de suprimir a proliferação em certas linhas celulares, tais como as células Namalwa. A lenalidomida também inibe o crescimento de células de mieloma múltiplo derivadas de pacientes e de células MM1S. Além disso, reduz a expressão da ciclooxigenase 2 (COX-2), mas não apresenta efeito sobre a COX-1. Dois ensaios clínicos multicêntricos, randomizados, cegos e controlados por placebo avaliaram a segurança e eficácia da lenalidomida no tratamento do mieloma múltiplo, com o tempo de progressão da doença (TTP) servindo como objetivo primário de eficácia. Análises provisórias revelaram que o grupo de terapia combinada apresentou TTP significativamente melhor em comparação ao grupo de monoterapia com dexametasona. Estudos clínicos recentes indicam ainda que a lenalidomida é eficaz não só no tratamento de síndromes mielodisplásicas (SMD) e mieloma múltiplo, mas também no tratamento de mieloma, leucemia, carcinoma renal metastático, tumores sólidos, amiloidose sistémica primária e mielofibrose sistémica com metaplasia mieloide.

 

A lenalidomida é um derivado da próxima geração da talidomida, mas não foi observada toxicidade teratogénica e a sua eficácia é 100 vezes mais forte do que a da talidomida. De acordo com os resultados dos ensaios clínicos de Fase III, a lenalidomida é atualmente o medicamento mais eficaz para o tratamento do mieloma múltiplo, com mais de metade dos pacientes apresentando uma extensão de sobrevivência superior a três anos após o tratamento. Além disso, é o único medicamento capaz de tratar eficazmente a síndrome mielodisplásica (SMD); os dados clínicos indicam que 64% dos doentes com SMD não necessitam de mais transfusões de sangue após a terapêutica com lenalidomida.

 

Em dezembro de 2005, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou a lenalidomida para o tratamento da síndrome mielodisplásica (SMD).

 

Em março de 2006, o FDA aprovou a lenalidomida, fabricada pela Celgene Biopharmaceuticals, com sede nos EUA, para o tratamento do mieloma múltiplo (MM).

 

Em 23 de setembro de 2011, a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) emitiu uma declaração confirmando que a lenalidomida (nome comercial: Revlimid) demonstrou um benefício que supera o risco na sua população de pacientes aprovada, ao mesmo tempo que alertava os médicos sobre o risco potencial de induzir um novo cancro. A lenalidomida foi administrada em combinação com dexametasona em pacientes adultos com mieloma múltiplo que receberam pelo menos um tratamento anterior. Três novos estudos demonstraram um aumento da incidência de cancro recente em doentes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado a receber lenalidomida juntamente com outras terapêuticas combinadas.

 

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