Tolvaptano

Tolvaptanoo é um antagonista seletivo do receptor V2 da vasopressina aprovado para o tratamento da hiponatremia euvolêmica e hipervolêmica e para retardar a progressão da doença renal policística autossômica dominante (ADPKD). O tolvaptano atua bloqueando a ligação da vasopressina aos receptores V2 no ducto coletor renal, reduzindo assim a reabsorção de água e promovendo a aquaresia. O tolvaptano está disponível sob as marcas Samsca® para hiponatremia e Jinarc® para ADPKD. O tolvaptano tem sido extensivamente estudado pelo seu papel na modulação da função do receptor da hormona antidiurética e pelos seus efeitos na actividade dos canais de aquaporina e na regulação osmótica. O composto é uma mistura racêmica (mistura 1:1 de enantiômeros R e S) com peso molecular de 448,94 g/mol e ponto de fusão de 219–222 °C.

Parâmetros do produto

PharmacológicoAação

A vasopressina é o hormônio mais importante na regulação do equilíbrio hídrico no corpo humano e sua secreção é regulada por osmorreceptores e barorreceptores. O tolvaptano, um derivado da benzazepina, tem uma afinidade pelos receptores V2 mais de 29 vezes maior que a dos receptores V1a e 1,8 vezes maior que a da vasopressina arginina natural. O tolvaptano liga-se aos receptores V2 no ducto coletor e bloqueia sua atividade, fazendo com que o AQP2 se desprenda da membrana interna e reduza sua expressão, inibindo assim a reabsorção renal de água mediada pelo receptor V2; aumenta a excreção de água livre na urina, reduz a retenção de água, diminui a carga de volume, não afeta os eletrólitos e restaura os níveis de íons sódio; inibe a produção e o acúmulo de AMPc, aumenta a concentração de íons sódio no plasma e ajuda a excretar o excesso de água pela urina; o mecanismo terapêutico do tolvaptano para a doença renal policística: inibe a acumulação de AMPc nas células renais policísticas e suprime o crescimento do cisto, reduzindo a secreção do fluido do cisto e, portanto, a proliferação das células de revestimento.

Rota Sintética

Usando o composto 2-amino-5-clorobenzoato de metila como matéria-prima, o 2-amino-5-clorobenzoato de metila sofre uma reação de proteção do grupo amino com ácido p-toluenossulfônico e então reage com bromobutirato de etila para formar o composto 2. O composto 2 sofre condensação e ciclização de Dieckmann para formar o anel parental 3 da benzazepina. O composto 3 remove o grupo carboxilato de etila sob condições ácidas para obter o composto 4, e o composto 4 remove o grupo protetor p-toluenossulfonil em uma solução de ácido polifosfórico para formar o composto 5. O composto 5 é um intermediário chave do tolvaptano. Coloque o composto 5 e trietilamina em diclorometano, adicione lentamente cloreto de 2-metil-4-nitrobenzoíla gota a gota e separe através de uma coluna de cromatografia em sílica gel para obter o intermediário 6. O composto 6 sofre uma reação de redução de hidrogenação com dióxido de platina à temperatura ambiente, seguida de pós-tratamento e concentração. O resíduo é separado através de uma coluna de cromatografia em sílica gel para obter o intermediário 7. Repetir a operação da quinta etapa para obter o composto 8. Adicionar o intermediário 8 ao metanol, adicionar borohidreto de sódio em lotes à temperatura ambiente para a reação de redução, extrair com clorofórmio e concentrar, depois recristalizar com metanol anidro-éter anidro para obter o produto tolvaptano.

Bioatividade

Tolvaptanoo (OPC-41061) é um antagonista seletivo e competitivo do receptor 2 da vasopressina arginina que inibe a agregação plaquetária induzida por AVP, com um IC50 de 1,28 µM.

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