Avibactam INT 1

Avibactam INT 1 (CAS 1416134-48-9), também conhecido como oxalato de (2S,5R)-etil 5-((benziloxi)amino)piperidina-2-carboxilato ou oxalato de etila de ácido (2S,5R)-benziloxiaminopiperidina-2-carboxílico, é um composto orgânico quiral pertencente à classe dos carboxilatos de piperidina. O composto é o sal oxalato de um derivado de piperidina altamente funcionalizado com a fórmula molecular C₁₇H₂₄N2O₇ e um peso molecular de 368,39g/mol. É normalmente fornecido como um sólido branco a esbranquiçado com purezas que variam de 98% a 99%.

Na fabricação farmacêutica, o Avibactam INT 1 desempenha um papel insubstituível como um intermediário sintético chave e uma impureza relacionada ao processo na produção de Avibactam sódico, um inibidor de β-lactamase não-β-lactâmico aprovado globalmente e usado em combinação com cefalosporinas como ceftazidima-avibactam (nome comercial Avycaz) para o tratamento de infecções intra-abdominais complicadas (cIAI), infecções complicadas do trato urinário (cUTI) e pneumonia bacteriana adquirida no hospital. (HABP/VABP) causada por patógenos Gram-negativos multirresistentes.

Avibactam inibe irreversivelmente a atividade de Ambler classe A (incluindo β-lactamases de espectro estendido, ESBLs e carbapenemases KPC), classe C (AmpC) e algumas serina β-lactamases de classe D (OXA), formando um aduto covalente com a enzima que é estável à hidrólise.  Especificamente, o resíduo de serina β-lactamase realiza um ataque nucleofílico na ligação amida do Avibactam, levando à abertura do anel e à formação de um complexo enzima-inibidor. Este complexo é reversível apenas lentamente, mantendo a enzima num estado amplamente inibido por um período prolongado.  Como estrutura estrutural não-β-lactâmica, o Avibactam INT 1 permite a inibição irreversível de β-lactamases de Mycobacterium tuberculosis e outros patógenos resistentes, restaurando a atividade de antibióticos parceiros (por exemplo, ceftazidima) contra infecções bacterianas resistentes.

No controle de qualidade, o Avibactam INT 1 é fornecido como Avibactam Impurity 27, Impurity 51 e Impurity 9 com dados de caracterização detalhados (NMR, HPLC, MS) em conformidade com as diretrizes regulatórias.  É amplamente utilizado para desenvolvimento de métodos analíticos, validação de métodos (AMV), controle de qualidade (CQ) e submissões de pedidos abreviados de novos medicamentos (ANDA) para medicamentos contendo Avibactam.

Na síntese química fina, o Avibactam INT 1 é amplamente utilizado como produto químico de pesquisa para desenvolvimento farmacêutico, servindo como um bloco de construção orgânico para a construção de derivados de diazabiciclooctano mais complexos, um intermediário de desenvolvimento de processo para fabricação de API e um material de referência para perfil de impurezas.

Parâmetros do produto

Rota Sintética

Um procedimento sintético industrial escalonável e documentado para a preparação de Avibactam INT 1 envolve a redução estereosseletiva de um intermediário imina seguida pela formação de sal oxalato. O procedimento a seguir foi realizado em um balão de quatro bocas de 2.000 mL equipado com agitador e termômetro.

Etapa 1: Redução Estereosseletiva

● Acetato de etila (500 g) e éster etílico do ácido 5-benziloxiiminopiperidina-2-carboxílico (110,0 g, 0,4 mol) foram carregados no frasco.

● O sistema de reação foi resfriado de -20°C a -15°C.

● Ácido sulfúrico concentrado (201,0 g, 2,0 mol) foi adicionado lentamente, gota a gota, enquanto se mantinha a temperatura.

● Após conclusão da adição, a mistura foi agitada a -20°C durante mais 1 hora.

● Triacetoxiborohidreto de sódio (190,0 g, 0,9 mol) foi então adicionado em porções a -20°C, mantendo a temperatura entre -20°C e -15°C, e a reação foi agitada durante 5 horas.

● Após a conclusão, a temperatura foi controlada abaixo de 0°C e água (200 g) foi adicionada lentamente para extinguir a reação.

● A mistura foi neutralizada para pH 7–8 com amônia aquosa.

● A camada orgânica foi separada, lavada duas vezes com solução salina saturada (100 g) e concentrada para recuperar o solvente.

Etapa 2: Formação de Sal Oxalato

● Ao resíduo foram adicionados acetato de etilo (320 g) e metanol (160 g).

● Foi introduzido ácido oxálico di-hidratado (52,0g, 0,42mol).

● A mistura foi aquecida a 45°C e agitada durante 2 horas, depois arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada.

● O bolo do filtro foi lavado com um solvente misto de acetato de etilo/metanol (2:1, 100 g) seguido de acetato de etilo (50 g).

● O bolo de filtro foi seco sob vácuo para obter o isômero único, oxalato de éster etílico do ácido (2S,5R)-5-((benziloxi)amino)piperidina-2-carboxílico (Avibactam INT 1), com um rendimento de 96,3 g (65,4%) e uma pureza de HPLC quiral de 99,6%.

Cenários de aplicação

1. Fabricação industrial de API de Avibactam Sódio

Uma organização de produção contratada (CMO) está a aumentar a produção de Avibactam sódico GMP para abastecer o mercado global de infecções resistentes a antibióticos. O Avibactam INT 1 é uma impureza intermediária crítica e relacionada ao processo na via sintética de várias etapas do Avibactam sódico. A equipe monitora o conteúdo de Avibactam INT 1 em lotes intermediários como um parâmetro de controle em processo (IPC) durante o processo de fabricação. As etapas finais de purificação e cristalização são otimizadas para garantir que os níveis residuais de Avibactam INT 1 no API final atendam às rigorosas especificações ICH e regulatórias de impureza. Dados completos de caracterização, incluindo RMN, HPLC quiral e MS, são fornecidos para validação de processos e envios de registros regulatórios (IND, NDA, ANDA).

2.Padrão de referência de impurezas para controle de qualidade (QC)

Um laboratório farmacêutico de controle de qualidade está desenvolvendo um método HPLC-MS para o controle de qualidade de lotes de API de Avibactam sódico. Avibactam INT 1 é fornecido como Avibactam Impurity 27 com dados de caracterização abrangentes (NMR, HPLC, GC, MS) em conformidade com as diretrizes regulatórias. O padrão de referência é usado para preparar curvas de calibração, estabelecer parâmetros de adequação do sistema e validar o método analítico para detectar e quantificar esta impureza relacionada ao processo na substância medicamentosa Avibactam. O método validado é implementado para testes de liberação de lotes, estudos de estabilidade e perfis de impurezas, garantindo a conformidade com as diretrizes do ICH e os requisitos regulatórios para aprovação no mercado.

3. Desenvolvimento de Medicamentos Genéricos para Submissão ANDA

Uma empresa farmacêutica genérica está desenvolvendo um Pedido Abreviado de Novo Medicamento (ANDA) para um produto combinado de ceftazidima-avibactam. A submissão regulatória exige um perfil abrangente de impurezas, incluindo identificação e controle de impurezas relacionadas ao processo, como o Avibactam INT 1. A equipe adquire o Avibactam INT 1 como um padrão de referência de impureza com COA completo, dados de estabilidade e espectros de caracterização. O padrão de referência é usado para desenvolver e validar métodos indicadores de estabilidade, identificar e quantificar impurezas em amostras de estabilidade e estabelecer critérios de aceitação de impurezas para o medicamento genérico, garantindo que o produto seja seguro, eficaz e equivalente ao medicamento listado como referência de marca (RLD).

4. Estudos de relação estrutura-atividade (SAR) para novos inibidores de β-lactamase

Uma equipe de pesquisa na descoberta de medicamentos antibacterianos está desenvolvendo inibidores de β-lactamase diazabiciclooctano (DBO) de próxima geração com atividade contra variantes emergentes de carbapenemases (por exemplo, KPC, NDM, OXA-48). Usando Avibactam INT 1 como estrutura central, a equipe realiza derivatização na posição 5 (através da amina secundária após desproteção do benzil) e modificações na posição 2 (através da hidrólise do éster e subsequente funcionalização). Os novos compostos DBO resultantes são avaliados quanto à potência de inibição de β-lactamase (IC₅₀) contra um painel de enzimas clinicamente relevantes, incluindo serina β-lactamases de classe A, C e D. Os estudos SAR identificam as principais características estruturais necessárias para uma atividade de amplo espectro e ajudam a superar os mecanismos de resistência, orientando a seleção de candidatos ao desenvolvimento pré-clínico.

5. Desenvolvimento de Processos e Rota Scouting para Antibióticos DBO

Um grupo de química de processo está desenvolvendo uma rota sintética escalável para um novo inibidor de DBO β-lactamase para o qual o Avibactam INT 1 é um intermediário chave. A equipe analisa vários agentes redutores (NaBH₄, NaBH(OAc)₃, NaBH₃CN, etc.) e condições de reação para alcançar estereosseletividade e rendimento ideais para a etapa de redução de imina. Estudos cinéticos são realizados para compreender o mecanismo de reação e identificar a temperatura ideal e a taxa de adição de reagentes. O processo final otimizado produz Avibactam INT 1 com rendimentos consistentemente elevados (>65%) e pureza quiral (>99% de), e o processo é dimensionado com sucesso para planta piloto e fabricação em escala comercial, permitindo a produção econômica do novo inibidor de DBO para ensaios clínicos.

6. Degradação Forçada e Estudos de Estabilidade

Um grupo de pesquisa analítica farmacêutica está conduzindo estudos de degradação forçada da substância medicamentosa Avibactam sódico para identificar potenciais produtos de degradação e elucidar as vias de degradação do medicamento. Avibactam INT 1 é usado como um produto de degradação potencial ou marcador de subproduto para detectar e identificar produtos de hidrólise ou degradação oxidativa em estudos de estabilidade ao estresse. A HPLC preparativa é empregada para isolar produtos de degradação, que são então caracterizados por LC-MS/MS e espectroscopia de RMN. Os produtos de degradação identificados são usados ​​para atualizar limites de especificações, monitorar tendências de estabilidade de amostras e desenvolver ensaios indicadores de estabilidade, apoiando submissões regulatórias e estabelecendo o prazo de validade do medicamento.

7. Desenvolvimento de Método Quiral para Conformidade Farmacopeica

Um laboratório analítico farmacêutico está desenvolvendo um método de HPLC quiral para a determinação simultânea de (2S,5R)-Avibactam INT 1 e sua impureza diastereômérica (2S,5S) em lotes intermediários de Avibactam sódico. Avibactam INT 1 (isômero alvo) e o padrão de referência de impureza (2S,5S) (se disponível) são usados ​​para otimizar as condições de separação quiral (tipo de coluna, composição da fase móvel, taxa de fluxo, temperatura da coluna). O método quiral validado é usado para monitorar a pureza diastereomérica do Avibactam INT 1 na produção intermediária e para garantir que o conteúdo do isômero (2S,5S) atenda às especificações para fabricação downstream de API. O método é documentado e apresentado como parte do pacote regulatório de controle de qualidade para o medicamento Avibactam.

8. Estudos de sinergia de medicamentos antituberculose

Um instituto de investigação que investiga novos regimes de tratamento para a tuberculose resistente a medicamentos está a avaliar a sinergia entre o Avibactam (derivado do Avibactam INT 1) e o meropenem contra isolados clínicos de Mycobacterium tuberculosis. O estudo utiliza o Avibactam INT 1 como produto químico de pesquisa para preparar o Avibactam para testes de suscetibilidade in vitro. Ensaios checkerboard são realizados para determinar o índice de concentração inibitória fracionária (FICI) da combinação, e ensaios time-kill são realizados para avaliar a atividade bactericida ao longo do tempo. Os resultados demonstram a sinergia entre o Avibactam e o meropenem contra um subconjunto de isolados resistentes, apoiando um maior desenvolvimento pré-clínico da combinação para o tratamento da tuberculose resistente aos medicamentos.

Garantia de qualidade na Cosperpharm

Cada lote passa por:

● Cromatografia gasosa (GC) – pureza ≥97,0%

● Titulação não aquosa – pureza ≥97,0%

● Índice de refração – análise confirmatória

● ¹H NMR – verificação estrutural

● Aparência – líquido transparente incolor a amarelo claro a laranja claro

Um COA abrangente, MSDS (com informações completas do GHS) e certificado de origem acompanham cada remessa.

Contate-nos

Esperamos apoiar suas necessidades de pesquisa e desenvolvimento. Se você tiver alguma dúvida sobre o Avibactam INT 1 (CAS1416134-48-9) ou desejar solicitar um orçamento, não hesite em entrar em contato. Nossas equipes de vendas e suporte técnico estão prontas para atendê-lo.