Rota Sintética da Trofinetida

1. Introdução ao Projeto

Trofinetidaé um medicamento desenvolvido em conjunto pela Neuren Pharmaceuticals e Acadia Pharmaceuticals para o tratamento de distúrbios raros do neurodesenvolvimento em crianças. Em março de 2023, recebeu aprovação da FDA para uso em pacientes com 2 anos ou mais com síndrome de Rett (incluindo adultos e crianças).

A síndrome de retardo é predominantemente causada por mutações de perda de função no gene ligado ao X que codifica a proteína 2 de ligação ao metil CpG (MeCP2). MeCP2 serve como um regulador transcricional crítico e é essencial para o desenvolvimento normal do sistema nervoso. A trifenanida é um análogo sintético administrado por via oral da glicina-prolina-glutamato (GPE), que é um metabólito tripeptídico N-terminal do fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1). Estudos demonstraram que o GPE pode reverter parcialmente os sintomas do tipo Retard em modelos de camundongos com deficiência de MeCP2, e a trifenanida foi desenvolvida para otimizar as propriedades farmacocinéticas do GPE.

MmolecularFfórmula：C13H21N3O6

Peso molecular:315.32。

CAS：853400-76-7 

Nome Químico：Ácido (S)-2-((S)-1-(2-aminoacetil)-2-metilpirrolidin-2-carboxamido)glutárico

2.Rota Sintética

Até o momento, numerosos estudos foram publicados sobre a preparação de trofetide, empregando várias estratégias de grupos protetores que são inadequadas para produção em escala devido a desafios na seleção de reagentes e purificação cromatográfica em coluna. Neuren propõe uma rota de síntese mais viável que utiliza proteção/desproteção de silano in situ durante a etapa de amidação, evitando assim a degradação do produto causada pela remoção do grupo protetor.

Etapa 1: a glicina Cbz foi ativada usando hidroxisuccinimida e EDCI; o produto precipitou da mistura reaccional com um rendimento de 84%.

Etapa 2: Primeiro, o ácido carboxílico do composto 8.4 foi protegido por silanização in situ com N-metil-N-trimetilsililacetamida; depois foi condensado com o éster ativado do composto 8.3; finalmente, o éster de silano foi desprotegido, produzindo um rendimento de 79%.

Etapa 3: Use cianato de etil 2-oximetil (Oxima Pure) e EDCI para ativar o ácido carboxílico na posição 8.6, execute in situ sil烷ção do ácido carboxílico na posição 8,7 com N-metil-N-trimetilsililacetamida, seguida de condensação da amida.

Etapa 4: Use Pd/C e hidrogênio para remover o grupo protetor Cbz; dissolver o trufinopeptídeo em fase aquosa e obter o API alvo por meio de secagem por pulverização, com rendimento de 90%.

3.Referências

[1] Soprador, C.; Peterson, M.; Shaw, JM; Bonnar, JA; Moniotte, EDFP; Bousmanne, MBC; Betti, C.; Decroos, KWL; Ayoub, M. Composições de trofinetide. WO 2021026066, 2021.

Nota especial: Este artigo não serve como orientação médica para uso de medicamentos. A administração específica de medicamentos deve seguir as instruções do médico.

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