terc-Butil (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato

terc-Butil (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato (CAS 2212021-59-3), também conhecido como O éster terc-butílico do ácido (4S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico é um intermediário heterocíclico complexo na síntese de medicamentos de moléculas pequenas biodisponíveis por via oral. O composto tem uma fórmula molecular de C₂₀H₂₇FN₄O₂ e um peso molecular de 374,45g/mol, normalmente fornecido com purezas de 98–99% como um sólido esbranquiçado a amarelo.

Na química medicinal, terc-butil (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato é reconhecido como um intermediário chave na síntese de Orforglipron (anteriormente LY3502970), um medicamento não peptídico oral de primeira classe, uma vez ao dia. Agonista do receptor GLP‑1 desenvolvido para o tratamento de diabetes tipo II e obesidade. O núcleo de pirazolo[4,3-c]piridina definido estereoquimicamente do composto, combinado com o substituinte 4-fluoro-3,5-dimetilfenil, é projetado para envolver o receptor GLP-1 com alta afinidade e seletividade, evitando ao mesmo tempo as responsabilidades metabólicas associadas aos agonistas baseados em peptídeos. Uma vez que a via do GLP-1 é uma pedra angular no tratamento de doenças metabólicas, os intermediários que podem imitar a sua ativação sem injeção são muito procurados.

Na pesquisa farmacêutica, terc-butil (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato também é fornecido como Orforglipron Impurity 27, um padrão de referência de impureza reconhecido usado no controle de qualidade e arquivamento regulatório de Orforglipron. O grupo protetor BOC (terc-butiloxicarbonil) permite que esta molécula seja diretamente incorporada em sínteses em múltiplas etapas, evitando reações colaterais prematuras. O átomo de flúor na posição 4 do anel fenil não é apenas um substituinte; é um elemento estratégico do design moderno de medicamentos que aumenta a biodisponibilidade modulando o pKa e a lipofilicidade.

Na química do processo, terc-butil (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato é um bloco de construção robusto. O grupo BOC permite que os químicos instalem o núcleo no início da síntese, enquanto a amina livre (após a desproteção) serve como uma alavanca para a diversificação em estágio final, permitindo a rápida iteração de candidatos a medicamentos. A arquitetura tridimensional bem definida do composto também fornece uma plataforma versátil para o desenvolvimento de novas estruturas heterocíclicas para outras indicações terapêuticas, incluindo a descoberta de medicamentos antiinflamatórios e anticancerígenos.

Parâmetros do produto

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Perguntas frequentes (FAQ)

Q1: Quais são as principais aplicações do terc-Butil (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato?

R: É usado principalmente como um intermediário sintético chave para o agonista oral não peptídico do receptor GLP-1 Orforglipron (LY3502970) para diabetes tipo II e obesidade, como padrão de referência Orforglipron Impurity 27 para desenvolvimento de métodos analíticos e controle de qualidade, e como um componente quiral para outros programas de descoberta de medicamentos baseados em pirazolopiridina.

Q2: Como este composto deve ser armazenado?

R: Armazenar entre 2 e 8°C em um recipiente lacrado e hermético sob atmosfera inerte (nitrogênio ou argônio), protegido da luz e da umidade. Para armazenamento de longo prazo (>12 meses), mantenha a –20°C. Evite ciclos repetidos de congelamento e descongelamento; alíquota em porções descartáveis, quando possível.

Cenários de aplicação

1. Fabricação de API Orforglipron

Uma fábrica farmacêutica está aumentando a produção de Orforglipron (LY3502970) com BPF para fornecimento clínico. terc-Butil (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato é um intermediário sintético chave na síntese de múltiplas etapas. O intermediário protegido por Boc é transportado através de desproteção (TFA/DCM), seguido de acoplamento de amida com um parceiro ácido carboxílico e, finalmente, purificado por HPLC preparativo para atingir especificações de pureza API. O processo é documentado e validado como parte do envio do arquivo mestre de medicamentos (DMF) às autoridades reguladoras.

2. Padrão de Referência de Impureza Orforglipron 27 para Controle de Qualidade

Um laboratório farmacêutico de controle de qualidade está desenvolvendo um método HPLC-MS para o controle de qualidade de lotes de API Orforglipron. terc-Butil (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato é fornecido como Orforglipron Impurity 27 com dados de caracterização completos (NMR, HPLC, GC, MS) em conformidade com as diretrizes regulatórias. O padrão de referência é utilizado para preparar curvas de calibração, estabelecer parâmetros de adequação do sistema e validar o método analítico para detecção e quantificação desta impureza relacionada ao processo. O método validado é implementado para testes de liberação de lotes e estudos de estabilidade, garantindo conformidade com as diretrizes do ICH e requisitos regulatórios para aprovação no mercado.

3. Desenvolvimento de Medicamentos Genéricos para Submissão ANDA

Uma empresa farmacêutica genérica está desenvolvendo uma Aplicação Abreviada de Novo Medicamento (ANDA) para um medicamento contendo Orforglipron. A submissão regulatória exige um perfil abrangente de impurezas, incluindo identificação e controle de impurezas relacionadas ao processo, como Orforglipron Impurity 27. A equipe compra terc-butil (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato como padrão de referência com COA completo, dados de estabilidade e espectros de caracterização. O padrão de referência é utilizado para desenvolver e validar métodos indicadores de estabilidade, identificar e quantificar impurezas em amostras de estabilidade e estabelecer critérios de aceitação de impurezas, garantindo equivalência ao medicamento listado como referência de marca (RLD).

4. Otimização do novo agonista do receptor GLP-1

Uma equipa de química medicinal está a desenvolver uma biblioteca de novos agonistas não peptídicos do receptor GLP-1 com perfis farmacocinéticos melhorados. terc-Butil (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato serve como estrutura central. A equipe modifica sistematicamente os substituintes amina após a desproteção do Boc para explorar a relação estrutura-atividade (SAR) na posição 5, ao mesmo tempo que derivatiza o grupo 3-amino. Os compostos resultantes são avaliados quanto à afinidade de ligação ao receptor GLP-1 (IC₅₀), potência de acumulação de cAMP (EC₅₀) e seletividade funcional (recrutamento de β-arrestina). Compostos principais com potência e biodisponibilidade oral melhoradas são identificados para desenvolvimento pré-clínico.

5. Desenvolvimento de Processos e Rota Scouting para Intermediários Pirazolopiridina

Um grupo de processos químicos está desenvolvendo uma rota sintética escalável para um novo medicamento candidato à base de pirazolopiridina. Usando terc-butil (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato como intermediário de referência, a equipe analisa várias condições de acoplamento e estratégias de grupo de proteção para otimizar o rendimento, a pureza e a escalabilidade. Estudos cinéticos são realizados para compreender os mecanismos de reação e identificar a temperatura, o tempo e a estequiometria dos reagentes ideais. O processo final otimizado é dimensionado com sucesso para instalações piloto e fabricação em escala comercial, permitindo a produção com boa relação custo-benefício do novo medicamento candidato para testes clínicos.

6. Validação do método indicador de estabilidade para formulações de Orforglipron

Uma equipa de desenvolvimento de medicamentos está a realizar estudos de degradação forçada numa formulação oral contendo Orforglipron para identificar potenciais produtos de degradação e estabelecer especificações de prazo de validade. terc-Butil (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato (Orforglipron Impurity 27) é usado como um marcador para monitorar vias de degradação que podem gerar essa impureza sob condições de estresse (ácido, básico, térmico, oxidativo). O método indicador de estabilidade é validado usando o padrão de referência de impureza, e os resultados são usados ​​para estabelecer especificações de prazo de validade e condições de armazenamento para o medicamento comercial, apoiando o arquivamento regulatório.

7. Desenvolvimento de método quiral para controle de pureza estereoquímica

Um laboratório analítico farmacêutico está desenvolvendo um método de HPLC quiral para a determinação simultânea de (4S)-terc-Butil (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato (isômero alvo) e sua impureza (4R)-diastereomérica em lotes intermediários. O padrão de referência do isômero alvo e o diastereômero relevante (se disponível) são usados ​​para otimizar as condições de separação quiral (tipo de coluna, composição da fase móvel, taxa de fluxo, temperatura da coluna). O método quiral validado é usado para monitorar a pureza estereoquímica do intermediário na produção e para garantir que o conteúdo de diastereômero atenda às especificações para fabricação downstream de API, apoiando submissões regulatórias e garantia de qualidade.

8. Validação cruzada entre laboratórios de CQ para transferência de métodos

Uma empresa farmacêutica com múltiplas unidades de fabricação exige validação cruzada de métodos analíticos entre laboratórios de CQ. O padrão de referência de terc-butil (S)-3-amino-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato é distribuído para cada local de CQ para estudos de transferência de método. O padrão de referência é usado para qualificar novas colunas de HPLC, calibrar instrumentação e garantir quantificação consistente de impurezas em todos os locais de fabricação. Os resultados da validação cruzada são documentados no relatório de transferência de método e enviados como parte da documentação de alteração regulatória pós-aprovação (PAC), garantindo a conformidade regulatória e a continuidade da cadeia de fornecimento.

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