Introdução
A gripe, abreviada como influenza (influenza ou gripe), é uma doença infecciosa respiratória aguda causada pela infecção pelo vírus influenza e se tornou a doença infecciosa viral com maior taxa de mortalidade. O vírus influenza pertence à família Orthomyxoviridae e é um vírus de RNA segmentado de fita simples e sentido negativo. Indivíduos com 65 anos ou mais, crianças com menos de 2 anos de idade e pessoas com doenças respiratórias ou cardiovasculares crónicas correm maior risco de desenvolver complicações da gripe, tornando-os populações de alto risco para a gripe. Atualmente, os principais tratamentos farmacológicos disponíveis na China para a gripe incluem inibidores do canal iônico M2 (como amantadina e rimantadina), inibidores da neuraminidase (NA) (como zanamivir e oseltamivir) e inibidores da hemaglutinina HA (por exemplo, Arbidol; Figura 1). A vacinação é o principal método de prevenção da gripe.
Figura 1 Medicamentos comuns contra gripe
De acordo com as Diretrizes de Diagnóstico e Tratamento da Influenza de 2020, a amantadina e o oseltamivir não são mais recomendados devido à resistência nas cepas do vírus influenza; arbidol, um inibidor da hemaglutinina HA, requer monitoramento rigoroso da eficácia e das reações adversas, dados os dados clínicos limitados.
Atualmente, os principais medicamentos disponíveis para o tratamento da influenza A e outras cepas de influenza são o oseltamivir e o baloxavir marboxil (Xofluza) [1]. Ao contrário dos inibidores do canal iônico M2, inibidores da neuraminidase (NA) ou inibidores da hemaglutinina HA, o baloxavir marboxil (Xofluza) é um inibidor seletivo da endonuclease dependente de cap. Este medicamento tem meia-vida longa, necessitando de apenas uma dose única durante todo o tratamento.
Baloxavir marboxila: seu passado e presente
Baloxavir marboxila (Xofluza) é um pró-fármaco que é metabolizado in vivo pela arilacetamida desacetilase em sua forma ativa, o ácido baloxavir [1] (Figura 2a). Foi inicialmente desenvolvido por SHIONOGI & CO., LTD., com base em modificações no inibidor da integrase do HIV dorlevir. Posteriormente, a Roche Pharmaceuticals da Suíça fez parceria com a empresa para supervisionar conjuntamente o desenvolvimento e comercialização do baloxavir, sendo a Roche também responsável pelas vendas globais fora do Japão e de Taiwan. Em fevereiro de 2018, recebeu aprovação inicial no Japão para o tratamento de infecções por influenza A e B em pacientes com 12 anos ou mais. Em dezembro do mesmo ano, o FDA aprovou sua autorização de comercialização. Em Abril de 2021, o baloxavir foi aprovado para utilização na China e incluído na lista nacional de reembolso de medicamentos em Dezembro do mesmo ano (Figura 2b). Notavelmente, além dos comprimidos, também está disponível uma formulação de suspensão seca.
Figura 2: Mecanismo de ação e momento de aprovação no mercado
Síntese Industrial deBaloxavir marboxila
【Rota de síntese de primeira geração】
【Rota sintética de segunda geração】
【Rota sintética de terceira geração】
Observações finais
A via sintética estabelecida para o Baloxavir marboxil representa um avanço significativo no campo do desenvolvimento de medicamentos anti-influenza. Desde a exploração inicial em laboratório até a atual produção em escala industrial, seu processo de síntese tem sido continuamente otimizado em termos de economia atômica, eficiência de passo e respeito ao meio ambiente. Olhando para o futuro, espera-se que a introdução de tecnologias emergentes, como a química de fluxo contínuo e a biocatálise, melhore ainda mais a sua eficiência sintética. Além disso, este modelo bem-sucedido inspira os investigadores a conceber e sintetizar medicamentos antivirais adicionais com novos mecanismos de ação, expandindo assim o arsenal disponível para enfrentar as ameaças globais da gripe.
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