2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrila

2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrila é um intermediário farmacêutico essencial e uma impureza relacionada ao processo na síntese industrial de baricitinibe (Olumiant®), um inibidor oral seletivo de Janus quinase 1 (JAK1) e JAK2 aprovado para o tratamento de artrite reumatóide, dermatite atópica e alopecia areata. Na rota de fabricação do baricitinibe, o 2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrila sofre adição conjugada com um nucleófilo contendo pirazol para instalar a cadeia lateral da azetidina que é essencial para a afinidade e seletividade de ligação de JAK. Como principal parceiro de adição de Michael, o 2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrila representa, portanto, a porta de entrada química que traz o sistema de anel de azetidina para a estrutura molecular do baricitinibe, uma transformação que foi otimizada para expansão industrial usando rotas sintéticas verdes e econômicas. Em contextos regulatórios, 2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrila é oficialmente designado como impureza A de baricitinibe, impureza 20 de baricitinibe e impureza 93 de baricitinibe em vários catálogos de padrões de referência comerciais e farmacopéicos, tornando-o um material de referência essencial para desenvolvimento de métodos analíticos, validação de métodos (AMV), testes de controle de qualidade (CQ), estudos de degradação forçada e Registros abreviados de solicitação de novo medicamento (ANDA) para fabricantes de baricitinibe genérico.

Parâmetros do produto

Rota Sintética

Preparação de terc-butil 3-(cianometileno)azetidina-1-carboxilato

A síntese de 2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrila prossegue através de uma sequência de três etapas começando com 3-oxoazetidina-1-carboxilato de terc-butil. As principais transformações incluem a reação de Horner-Wittig (ou Horner-Emmons) para instalar o nitrila-alceno exocíclico, a desproteção do grupo N-Boc sob condições ácidas e a sulfonamidação final com cloreto de etanossulfonil.

Procedimento (baseado em protocolo validado pela literatura):

Passo 1 — Reação de Horner-Emmons:

Uma solução de cianometilfosfonato de dietila é desprotonada com uma base adequada (por exemplo, hidreto de sódio, terc-butóxido de potássio) em um solvente aprótico, como THF ou DMF. 3-oxoazetidina-1-carboxilato de terc-butila é adicionado e a mistura de reação é agitada para permitir a formação da ligação dupla exocíclica via olefinação de Horner-Emmons, produzindo 3-(cianometileno)azetidina-1-carboxilato de terc-butila.

Passo 2 — Desproteção do N‑Boc:

Uma solução de 3-(cianometileno)azetidina-1-carboxilato de terc-butil em acetonitrila e solução aquosa de HCl 3N é agitada à temperatura ambiente por 18 horas para efetuar a remoção do grupo protetor Boc, fornecendo o intermediário azetidina livre como o sal cloridrato.

Etapa 3 — Sulfonamidação (etapa final):

A 0°C a 10°C, adicione N,N‑diisopropiletilamina (4,5mL) a uma solução de cloridrato de 3‑(cianometileno)azetidina (1,5g) em acetonitrila (50mL). Mexa por 10 minutos. Em seguida, adicione cloreto de etanossulfonila (2,22 g) gota a gota durante 5 minutos enquanto mantém a temperatura entre 0°C e 5°C. Aquecer a mistura reaccional lentamente até 20–25°C e agitar durante 16 horas. Remova o acetonitrilo sob pressão reduzida a 40–45°C. Dissolver o resíduo em diclorometano (50 mL) e lavar com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL). Remover o diclorometano sob pressão reduzida a 40°C para obter 2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrila como produto final.

Condições de armazenamento

Armazene 2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrila em um recipiente bem fechado, protegido da luz, colocado em local seco e em temperatura ambiente. Mantenha o recipiente lacrado quando não estiver em uso para evitar a entrada de umidade. Não armazene perto de agentes oxidantes fortes ou bases fortes, que podem degradar o grupo etilsulfonil ou induzir reações colaterais na ligação dupla exocíclica.

Prazo de validade: 2 anos quando armazenado conforme recomendado, em recipiente lacrado em temperatura ambiente e protegido da luz.

Precauções de manuseio: Usar em área bem ventilada (exaustor). Use luvas resistentes a produtos químicos, óculos de segurança e jaleco. Evite gerar poeira. Após o manuseio, lave bem as mãos. Consulte a Ficha de Dados de Segurança (SDS) para obter informações de segurança completas.

Cenários de aplicação

1. Fabricação de API de baricitinibe

Como principal intermediário eletrofílico na rota sintética do baricitinibe, este composto sofre adição conjugada com um nucleófilo contendo pirazol para instalar a cadeia lateral da azetidina essencial para a afinidade de ligação ao JAK. Os fabricantes de genéricos e CMOs exigem materiais consistentes e de alta pureza para garantir a equivalência do API e a conformidade regulatória.

2.Padrão de referência de impureza de baricitinibe A/20/93

Este composto é oficialmente designado como impureza A de baricitinibe, impureza 20 de baricitinibe e impureza 93 de baricitinibe em vários catálogos de padrões de referência comercial. Laboratórios analíticos, CROs e fabricantes de genéricos utilizam-no como um padrão de referência certificado para desenvolvimento de métodos analíticos, validação de métodos (AMV), testes de controle de qualidade (CQ), estudos de degradação forçada, arquivamento ANDA e produção comercial de baricitinibe.

3. Metodologia de Adição de Michael / Adição de Conjugado

O sistema nitrila α,β-insaturado neste composto serve como um eletrófilo modelo para estudar e otimizar reações de adição de conjugados. Os pesquisadores podem explorar o escopo dos nucleófilos (aminas, pirazóis, indóis, tióis), sistemas catalisadores e condições de reação, com o grupo etilsulfonil fornecendo um identificador integrado para funcionalização adicional.

4.Descoberta de medicamentos contendo anel de azetidina

Além do baricitinibe, este composto serve como um componente versátil para a construção de pequenas moléculas contendo azetidina visando outras quinases e alvos terapêuticos. O motivo 3-ilidenoacetonitrila permite a rápida introdução de diversos nucleófilos, enquanto o grupo etilsulfonil pode ser substituído ou modificado para ajustar as propriedades físico-químicas.

5. Suporte para arquivamento regulatório ANDA / NDA

Para fabricantes de genéricos que apresentam pedidos abreviados de novos medicamentos (ANDA) para baricitinib, este padrão de referência de impurezas é um componente crítico do pacote de validação de métodos analíticos — utilizado em testes de adequação de sistemas, estudos de especificidade e perfis de impurezas como parte da validação de métodos em conformidade com ICH Q2(R1).

6. Desenvolvimento e validação de métodos analíticos

Usado para desenvolver, validar e transferir métodos de HPLC e UPLC para substâncias medicamentosas e medicamentos baricitinibe. Suporta avaliação de seletividade, determinação de LOD/LOQ, estudos de exatidão e precisão e testes de robustez para controle de qualidade comercial.

7. Estudos de Degradação Forçada

Usado como marcador de impureza em estudos de degradação forçada (condições de estresse oxidativo, térmico, fotolítico, hidrolítico e básico/ácido) para monitorar a formação de impurezas relacionadas ao processo e para confirmar o poder indicador de estabilidade dos métodos analíticos para formulações de baricitinibe.

8. Desenvolvimento e expansão de processos

Os químicos de processos farmacêuticos usam esse intermediário para otimização de reações, mapeamento de impurezas e desenvolvimento de rotas de fabricação comercial escalonáveis ​​para baricitinibe. A Cosperpharm fornece dados de caracterização e suporte ao processo para uma expansão contínua do laboratório à planta piloto.

9. Química Verde e Pesquisa de Síntese Econômica

Este composto tem sido objeto de desenvolvimento de processos dedicados, focados em rotas sintéticas verdes e econômicas para a produção de baricitinibe em escala industrial. Pesquisadores e químicos de processos estudam sua síntese como um modelo para otimizar sequências de múltiplas etapas com mínimo impacto ambiental.

10. Serviços analíticos da organização de pesquisa contratada (CRO)

CROs e CDMOs que realizam perfis de impurezas, validação de métodos, transferência de métodos analíticos ou estudos de estabilidade para programas de clientes de baricitinibe dependem de padrões de referência certificados para fornecer dados defensáveis ​​aos seus clientes farmacêuticos.

Contate-nos

Obter 2-(1-(etilsulfonil)azetidina-3-ilideno)acetonitrila de alta pureza para o seu programa de baricitinibe é simples. A Cosperpharm elimina o atrito de adquirir intermediários críticos e padrões de referência.