4-CLORO-7-((2-(TRIMETILSILIL)ETOXI)METIL)-7H-PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDINA

4-Cloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina é um intermediário sintético chave usado no projeto e preparação de derivados conjugados de ruxolitinibe-vorinostat, que possuem atividade inibitória dupla contra Janus quinase (JAK) e histona desacetilase (HDAC) . Como um componente químico versátil, a 4-Cloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina desempenha um papel essencial na síntese de ruxolitinibe (INCB028050/LY3009104), um potente inibidor de JAK1 e JAK2 usado no tratamento de mielofibrose e policitemia vera. 4-Cloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina também serve como Impureza Baricitinibe 31 (designada em padrões farmacopéicos), tornando-a um padrão de referência indispensável para desenvolvimento de métodos analíticos, validação de métodos (AMV) e aplicações de controle de qualidade (QC) para aplicações abreviadas de novos medicamentos (ANDA). O grupo trimetilsilil dentro de 4-Cloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina aumenta a estabilidade e compatibilidade do composto sob várias condições de reação, permitindo manipulação e derivatização eficientes, ampliando ainda mais sua utilidade em diversos fluxos de trabalho de síntese química.

Parâmetros do produto

Rota Sintética

4-Cloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina é preparada através da proteção SEM de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina comercialmente disponível, usando hidreto de sódio como base e cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetil (SEM-Cl) como reagente alquilante.

Procedimento (do protocolo validado pela literatura):

1.Em atmosfera inerte (nitrogênio ou argônio), dissolva 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina em DMF anidro.

2. Adicione hidreto de sódio (NaH) e deixe a mistura agitar à temperatura ambiente para desprotonar a posição N-7.

3. Resfrie a mistura de reação a 0°C.

4. Adicione lentamente uma solução de cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetil (SEM-Cl) dissolvido em DMF à mistura resfriada.

5. Agite a mistura resultante à temperatura ambiente até obter a conversão completa (aproximadamente 1–2 horas).

6. Extinguir a reação adicionando ácido acético glacial para neutralizar o excesso de base.

7.Dilua a mistura de reação com água pura.

8.Extrair o produto com acetato de etila.

9.Lave as camadas orgânicas combinadas com salmoura saturada.

10.Concentre a camada orgânica sob pressão reduzida para remover o solvente.

11. Purifique o produto bruto por cromatografia em coluna de sílica gel usando um sistema eluente apropriado (por exemplo, acetato de etila/hexano).

12. O produto é obtido como um óleo incolor que cristaliza após a adição de um cristal semente, produzindo cristais brancos.

Cenários de aplicação

1. Fabricação de API de ruxolitinibe

Como elemento fundamental do ruxolitinibe (Jakafi®), este intermediário protegido por SEM sofre desproteção, aminação e funcionalização sequencial para introduzir a cadeia lateral específica de JAK necessária para a inibição de JAK1/JAK2. Os fabricantes de genéricos exigem materiais consistentes e de alta pureza para garantir a equivalência API e a conformidade regulatória.

2. Fabricação de API Baricitinib

Da mesma forma, este composto é o intermediário chave para o baricitinibe (Olumiant®), procedendo através de uma rota sintética paralela que instala a cadeia lateral específica do baricitinibe na posição 4 após a desproteção do SEM.

3.Padrão de Referência de Impureza 31

Este composto é designado como Impureza Baricitinib 31 nos padrões farmacopéicos. Laboratórios analíticos, CROs e fabricantes de genéricos utilizam-no como um padrão de referência certificado para perfis de impurezas, validação de métodos (AMV), testes de controle de qualidade (CQ) e estudos de degradação forçada para API baricitinibe e medicamentos acabados.

4. Pesquisa de inibidor duplo JAK/HDAC

4-Cloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina é usada no projeto e preparação de derivados conjugados de ruxolitinibe-vorinostat, que são investigados por seu potencial como inibidores duplos de JAK e HDAC - uma estratégia promissora para o tratamento de cânceres e doenças inflamatórias onde ambas as vias estão desreguladas .

5. Litiação Dirigida e Funcionalização C-6

O grupo SEM permite a orto-litiação na posição C-6 usando bases de organolítio, seguida de extinção eletrofílica com aldeídos, cetonas ou iodo para gerar derivados de pirrolopirimidina substituídos em 6. Esta capacidade permite estudos de SAR para otimizar a potência e a seletividade do inibidor de quinase.

6. Síntese da Biblioteca de Substituição Nucleofílica Aromática (SNAr)

O anel pirimidina deficiente em elétrons contendo um grupo de saída cloro na posição 4 sofre reações SNAr com aminas primárias e secundárias, alcóxidos e tióis. Os produtos substituídos em 4 resultantes servem como estruturas para a construção de bibliotecas de compostos visando uma ampla gama de quinases além de JAK, incluindo as famílias BTK, EGFR e CDK.

7. Suporte para arquivamento regulatório ANDA/NDA

Para fabricantes de genéricos que apresentam Pedidos Abreviados de Novos Medicamentos (ANDA) para ruxolitinib ou baricitinib, este intermediário (ou a sua forma padrão de impureza) é um componente crítico do pacote de validação de métodos analíticos — utilizado em testes de adequação de sistemas, estudos de especificidade e perfis de impurezas como parte da validação de métodos em conformidade com ICH Q2(R1).

8. Desenvolvimento e validação de métodos analíticos

Usado para desenvolver, validar e transferir métodos HPLC e UPLC para APIs baseadas em pirrolopirimidina. Suporta avaliação de seletividade, determinação de LOD/LOQ, estudos de exatidão e precisão e testes de robustez para controle de qualidade comercial.

9. Desenvolvimento e expansão de processos

Os químicos de processos farmacêuticos usam esse intermediário para otimização de reações, mapeamento de impurezas e desenvolvimento de rotas de fabricação comercial escalonáveis ​​para inibidores de JAK. A Cosperpharm fornece dados de caracterização e suporte ao processo para uma expansão contínua do laboratório à planta piloto.

10. Estudos de Degradação Forçada

Usado como marcador de impureza em estudos de degradação forçada (condições de estresse oxidativo, térmico, fotolítico, hidrolítico e básico/ácido) para monitorar a formação de impurezas relacionadas ao processo e confirmar o poder indicador de estabilidade dos métodos analíticos para formulações de inibidores de JAK.

Garantia de qualidade do produto

A Cosperpharm estabeleceu um sistema abrangente de garantia de qualidade para 4-Cloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina que atende às rigorosas expectativas da fabricação de intermediários farmacêuticos e de aplicações de padrões de referência:

Caracterização analítica minuciosa. Cada lote de produção passa por testes de liberação analítica multitécnica: pureza por HPLC (≥98%, grau padrão, com rastreabilidade cromatográfica completa e resumo de integração), verificação de aparência (sólido branco a esbranquiçado) e, quando aplicável, confirmação de identidade molecular por RMN ¹H e MS. A verificação das propriedades físicas (índice de refração, referência de densidade) é realizada de acordo com as especificações estabelecidas.

Rastreabilidade total do lote com amostras de retenção. Desde a aquisição de matéria-prima (4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina e SEM-Cl provenientes de fornecedores qualificados) até a proteção, purificação, cristalização, secagem e embalagem final de SEM, cada etapa é totalmente documentada e rastreável. Cada lote recebe um número de lote exclusivo com amostras de retenção suficientes mantidas de acordo com os procedimentos de qualidade da Cosperpharm.

Programa de monitoramento de estabilidade. A Cosperpharm conduz estudos de estabilidade contínuos sob condições de armazenamento recomendadas para este composto: armazenamento de longo prazo a 2–8°C sob atmosfera inerte, com estudos de estabilidade acelerados (40°C/75% UR) realizados em lotes representativos. Os resumos de estabilidade são atualizados regularmente, com pacotes completos de dados disponíveis para apoiar os envios regulatórios dos clientes. Prazo de validade: 2 anos quando armazenado conforme recomendado.

Documentação pronta para submissão regulatória. Cada remessa inclui um Certificado de Análise (COA) com dados de pureza e caracterização específicos do lote, uma Folha de Dados de Segurança de Material (SDS) e documentação alfandegária para entrega internacional. Para clientes que preparam registros ANDA ou NDA para ruxolitinibe, baricitinibe ou outros APIs baseados em pirrolopirimidina, a Cosperpharm fornece pacotes de documentação prontos para DMF, relatórios de validação de métodos, dados de estabilidade e acordos de qualidade personalizados mediante solicitação.

Auditorias de qualidade iniciadas pelo cliente. Clientes qualificados podem auditar as instalações de fabricação, controle de qualidade e documentação da Cosperpharm. Entre em contato com nossa equipe regulatória para agendar uma auditoria. A documentação de conformidade ISO está disponível mediante solicitação.

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