Bictegravir

O Bictegravir é um ingrediente farmacêutico ativo (API) essencial no tratamento da infecção pelo HIV-1, servindo como componente inibidor da transferência de fita da integrase do regime de comprimido único Biktarvy®. Como um inibidor potente e seletivo da integrase do HIV-1, o Bictegravir demonstra uma IC₅₀de 7,5 nM para atividade de transferência de fita e exibe efeitos antivirais potentes em CD4 primário⁺ Linfócitos T com CE₅₀de 1,5± 0,3nM. Bictegravir mantém eficácia contra isolados clínicos de HIV-1 com CE₅₀valores variando de 0,04 a 1,7 nM em células mononucleares do sangue periférico humano. A longa meia-vida dissociativa do composto do complexo integrase-DNA contribui para sua alta barreira de resistência—Bictegravir mostra apenas uma CE de 2,1 vezes₅₀aumentou contra o mutante G140S+Q148H em comparação com 4,3 vezes para dolutegravir e mais de 100 vezes para raltegravir e elvitegravir. Além da sua aplicação terapêutica, o Bictegravir serve como padrão de referência para o desenvolvimento de métodos analíticos, perfis de impurezas e testes de controle de qualidade na fabricação de terapias antirretrovirais para HIV.

 

 Parâmetros do produto

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Parâmetro	Especificação
Nome do produto	Bictegravir
Número CAS	1611493-60-7
Fórmula Molecular	C₂₁H₁₈F₃N₃O₅
Peso molecular	449,38g/mol
Forma Física	Pó sólido
Aparência	Branco a esbranquiçadosólido
Ponto de fusão	>130 °C (dez.)
Ponto de ebulição	682,5 ± 55,0 °C (previsto)
Densidade	1,62 ± 0,1 g/cm³ (previsto)
Condição de armazenamento	Selado em seco,Conservar no congelador, abaixo de -20°C

Aplicativo

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O bicetilavir (BIC) é um inibidor de transferência de cadeia da integrase de segunda geração (INSTI) aprovado para uso em regimes de dose fixa com emtricitabina e tenofovir alafenamida no tratamento do HIV, demonstrando potente atividade antiviral contra vírus de tipo selvagem e cepas resistentes a medicamentos de primeira geração in vitro.

 

Rota Sintética

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Etapa 1: Tratar ácido 1-(2,2-dimetoxietil)-5-metoxi-6-(metoxicarbonil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxílico (1-A, 3,15 g, 10,0 mmol), suspenso em acetonitrila (36 mL) e ácido acético (4 mL), com ácido metanossulfônico (0,195 mL). Aqueça a mistura a 75 °C. Após 7 horas, resfrie a mistura bruta e armazene-a a –10 °C por três dias. Reaqueça a mistura bruta a 75 °C durante 2 horas e depois arrefeça-a antes de utilizar no passo seguinte sem purificação.

 

Etapa 2: Misture ácido 1-(2,2-di-hidroxietil)-5-metoxi-6-(metoxicarbonil)-4-oxo-1,4-di-hidropiridin-3-carboxílico bruto (16,8 mL da mistura bruta da Etapa 1, aproximadamente 4 mmol) com (1S,3R)-3-amino ciclopentanol (0,809 g, 8 mmol), diluir com acetonitrila (16,8 mL) e tratar com carbonato de potássio (0,553 g, 4 mmol). Aquecer a mistura reaccional a 85°C, agitar durante 15 minutos, arrefecer até à temperatura ambiente e continuar a agitar durante 16 horas. Adicione HCl (50 mL, 0,2 M) e extraia a solução amarela transparente três vezes com diclorometano. Secar as camadas orgânicas combinadas com sulfato de sódio, filtrar e concentrar para obter um sólido amarelo. Precipitar o produto bruto de diclorometano/hexano para produzir o intermediário desejado 15-B como um pó bege claro.

Etapa 3: Dissolver o composto 15-B (38 mg, 0,12 mmol) em 1 mL de acetonitrila, adicionar 2,4,6-trifluorobenzilamina (34 mg, 0,21 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) (23 mg, 0,18 mmol) e agitar à temperatura ambiente durante 2 horas. A análise por LC-MS confirmou subsequentemente o consumo completo do composto 15-B e a formação do intermediário 45-A. Prossiga para a próxima etapa com a mistura de reação.

 

Passo 4: Adicionar MgBr2 (55 mg, 0,30 mmol) à mistura reaccional bruta obtida no passo anterior. Agitar a mistura reaccional a 50°C durante 1 hora, acidificá-la com uma solução aquosa de HCl a 10%, separar as fases numa fase aquosa e numa fase de diclorometano e extrair a fase aquosa com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secas com MgSO4, filtradas, concentradas e purificadas por HPLC usando ACN/H2O contendo 0,1% de TFA como fase móvel, produzindo o composto 45, brigetiravir.

 

PharmacológicoAação

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O bicetilavir é eliminado principalmente do fígado por oxidação pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e glucuronidação pela UDP-glucuroniltransferase 1A1 (UGT1A1). Consequentemente, devido à exposição sérica significativamente reduzida ao bicetilavir, indutores potentes de UGT1A1 e CYP3A4 (por exemplo, rifamicina/anticonvulsivantes) devem ser evitados. A quelação com cátions multivalentes pode reduzir a absorção; caso contrário, as interações medicamentosas são raras.

 

NovoAanti-AIDSDtapetes

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Bictegravir (BIC) é um novo inibidor da integrase e um dos componentes do medicamento inovador Biktarvy da Gilead Sciences. Biktarvy foi aprovado nos Estados Unidos em 7 de fevereiro de 2018 e na União Europeia em 20 de junho de 2018, com sua eficácia e segurança demonstradas em ensaios clínicos de Fase III. Hoje, o tratamento internacional do VIH entrou plenamente na era dos “inibidores da integrase”.

 

Em 9 de agosto de 2020, a formulação de comprimido composto três em um Biktarvy (Bicentel), desenvolvida e fabricada pela Gilead Sciences, compreendendo o bicitavir, inibidor de transferência de cadeia de integrase do vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1), juntamente com dois inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo do HIV-1 (NRTIs) - emtricitabina (FTC) e tenofovir alafenamida (TAF) - recebeu aprovação de comercialização da Administração Nacional de Produtos Médicos.

 

Os comprimidos de bicagenevir podem ser usados ​​como terapia inicial para indivíduos adultos infectados pelo HIV-1 ou como regime de substituição em pacientes previamente tratados que alcançaram supressão virológica (RNA do HIV <50 cópias/mL) por mais de três meses, sem histórico de falha no tratamento e sem mutações de resistência associadas aos componentes do BIC/FTC/TAF. Os comprimidos de bicagenevir representam uma escolha ideal para indivíduos infectados pelo HIV devido à sua capacidade de iniciar o tratamento rápido, fornecer supressão viral potente, oferecer barreiras de resistência mais altas, demonstrar segurança superior a longo prazo, exibir interações medicamentosas mínimas e serem convenientes para administração.

 

Os comprimidos Bicentel receberam aprovação da FDA em fevereiro de 2018 e se tornaram os primeiros a serem lançados nos Estados Unidos. Apenas 18 meses depois, a Gilead Sciences trouxe os comprimidos Bicentel para o Chemicalbook China, alinhando o tratamento do HIV na China de forma abrangente com os regimes terapêuticos mais avançados do mundo, beneficiando indivíduos chineses infectados pelo HIV e fornecendo outra ferramenta poderosa para os esforços de prevenção e controle da AIDS na China!

 

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