Raltitrexedo

Raltitrexedo é um agente antineoplásico antimetabólito que atua como um inibidor específico da timidilato sintase. Como análogo do folato de quinazolina, o Raltitrexed inibe a síntese de DNA bloqueando a conversão do monofosfato de desoxiuridina em monofosfato de timidina. O raltitrexed é transportado para as células através do transportador de folato reduzido (RFC) e é extensivamente poliglutamado intracelularmente, aumentando a sua potência inibitória e a duração da ação. Esta poliglutamação permite que o Raltitrexed atinja uma inibição duradoura da timidilato sintase, mesmo após o declínio das concentrações plasmáticas. O Raltitrexed e suas impurezas relacionadas servem como padrões de referência críticos para o desenvolvimento de métodos analíticos, validação de métodos (AMV) e controle de qualidade (CQ) nos registros da ANDA.

Parâmetros do produto

Aplicativo

Raltitrexedo é um inibidor da timidilato sintase. Tem um efeito inibitório relativamente forte nas linhagens celulares de câncer de cólon e é usado como agente único para o tratamento de câncer retal e de cólon avançado em pacientes que não podem receber quimioterapia combinada e são inadequados para fluorouracil (5-Fu)/folinato de cálcio.

Rota Sintética

2,6-Dimetil-4(3H)-quinazolinona (I) sofre N-alquilação com cloreto de pivaloiloximetil, seguida de bromação com N-bromosuccinimida, para obter 6-(bromometil)-2-metil-3-[(pivaloiloxi)metil]-4(3H)-Chemicalbook quinazolinona (III). (III) condensa com éster dietílico do ácido N-[5-metilaminotiofeno-2-carbonil]-L-glutâmico (IV), o produto V resultante é agitado e hidrolisado com uma solução aquosa de etanol de hidróxido de sódio à temperatura ambiente, enquanto o grupo protetor é removido simultaneamente e depois acidificado para obter o produto.

PharmacológicoAação

O raltitrexed é metabolizado em vários poliglutamatos nas células para exercer o seu efeito antitumoral, e o seu efeito inibitório nas linhas celulares de cancro do cólon é mais forte do que o do fluorouracilo. O IC50 do raltitrexed é de 1,3 ~ 3,9 nmol/L para administração de longo prazo e 80 nmol/L para administração de curto prazo, enquanto o IC50 da combinação de fluorouracil e leucovorina é de 330 ~ 5.800 nmoL/ChemicalbookL para administração de longo prazo e até 150.000 nmol/L para administração de curto prazo. Estudos in vitro observaram que a combinação de raltitrexed e fluorouracil apresenta efeito sinérgico, que depende dos regimes de administração e dosagens dos dois medicamentos. No tratamento do câncer de cólon HCT-8, a administração de fluorouracila 4 a 24 horas após a administração de raltitrexed produz um efeito sinérgico no dia 7, enquanto a administração simultânea dos dois medicamentos ou a administração de fluorouracila antes do raltitrexed não produz um efeito sinérgico.

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