Apremilaste

Apremilaste é um intermediário farmacêutico fundamental e padrão de referência certificado na síntese industrial e controle de qualidade deste inibidor oral de PDE4, o primeiro da classe. O núcleo de ftalimida do Apremilast é sintetizado através de uma reação de condensação catalisada por ácido entre o anidrido 3-acetamidoftálico e (S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etan-1-amina. Em contextos de controle de qualidade, o Apremilast e suas impurezas relacionadas—incluindo Apremilast EP Impurity D, Impureza A, Impureza B e vários subprodutos relacionados ao processo—são padrões de referência analítica essenciais para perfis de impurezas, desenvolvimento de métodos analíticos, estudos de degradação forçada e testes de controle de qualidade para fabricantes de genéricos. Como um inibidor de PDE4 oralmente ativo que modula as respostas imunes inatas e adaptativas, o Apremilast representa um avanço terapêutico significativo para condições inflamatórias. A estrutura de ftalimida do Apremilast serve como uma plataforma versátil para o desenvolvimento do inibidor PDE4, tornando o Apremilast indispensável para fabricantes farmacêuticos que desenvolvem versões genéricas e para laboratórios analíticos que realizam testes de controle de qualidade.

 

Parâmetros do produto

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Parâmetro	Especificação
Nome do produto	Apremilaste
Número CAS	608141-41-9

Fórmula Molecular	C₂₂H₂₄N₂O₇S
Peso molecular	460,5g/mol
Aparência	Branco parasólido amarelo claro
Densidade	1.381g/cm³
Ponto de ebulição	741,3±60,0°C a 760 mmHg
Ponto de fusão	152-156℃
Condição de armazenamento	Frigorífico

 

PreclinávelSestudar

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1. In VivoAatividade

O estudo primeiro transplantou pele humana normal em camundongos com imunodeficiência combinada grave (SCID) e, após quatro semanas do transplante, estimulou a pele usando células natural killer (NK) de pacientes com psoríase. Duas semanas após a injeção de células NK, os ratos foram divididos em três grupos de sete cada e receberam apustat ou um placebo de ciclosporina por via oral. As taxas de recuperação histológica parcial ou completa no grupo apustat e no grupo ciclosporina foram de 57,1% e 42,9%, respectivamente. Os resultados demonstraram que este medicamento reduziu eficazmente a espessura da epiderme, ao mesmo tempo que reduziu significativamente as concentrações de biomarcadores relacionados com a inflamação, como o TNF-α, molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1) e antígeno leucocitário humano DR (HLA-DR), com eficácia superior em comparação ao grupo ciclosporina.

 

2. Pharmacocinética

O paciente recebeu apustat 20 mg/dia e os parâmetros farmacocinéticos foram monitorados durante 29 dias. A meia-vida (t1/2) foi de 8,2 horas, a área sob a curva concentração-tempo (AUC) foi de 1,799μg/mL, o tempo de concentração plasmática máxima (tmax) foi de 2 horas, a biodisponibilidade foi de 10,4 L/h, o volume de distribuição foi de 128 L e a concentração plasmática máxima média no estado estacionário (Cmax) foi de 0,207.μg/mL (0,450μmol/L). Nesta concentração, o apustat inibiu efetivamente aproximadamente 70% do THF-α produção induzida por lipopolissacarídeo (LPS) em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs).

 

 MmecanismoOf Aação

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Este agente tem como alvo específico a PDE-4 para regular a expressão de mediadores pró-inflamatórios e antiinflamatórios nas células do sistema imunológico inato. Nas células dendríticas mononucleares, os sinais pró-inflamatórios derivados da via do receptor Toll-like (TLR4) ativam o fator nuclear transcricional kappa B (NF-κB) e promover a expressão de mediadores pró-inflamatórios como IL-23, TNF-αe IFN-γ. Os sinais dos receptores acoplados à proteína G (GPCRs), como as proteínas de ligação às prostaglandinas, ativam a adenilato ciclase (AC), estimulando aα subunidade da proteína G (Gás), gerando assim cAMP. Em leucócitos como macrófagos e células dendríticas, o AMPc é hidrolisado pela PDE-4 em AMP. Como inibidor de PDE-4, a apustatina aumenta os níveis intracelulares de AMPc, ativando assim a proteína quinase A dependente de AMPc (PKA) e ativando simultaneamente canais iônicos controlados por nucleotídeos cíclicos. A ativação da PKA leva à fosforilação da família do domínio de ligação ao elemento de resposta cAMP (CRE) dentro dos fatores de transcrição e ativa o fator de transcrição 1 (ATF-1). Em células específicas, tais como macrófagos, estes factores (por exemplo, IL-10) ligam-se a locais promotores de CRE para aumentar a expressão genética. A ativação transcricional dirigida por CRE recruta ainda coativadores, como a proteína de ligação a CREB (CBP) e a proteína homóloga p300. CBPs e p300 derivados do NF-κO complexo B inibe a atividade transcricional do NF-κB, reduzindo assim a expressão de NF-κGenes dependentes de B e levando à diminuição dos níveis de IL-23, TNF-αe IFN-γ. A resposta inflamatória diminuída resulta na redução da infiltração inflamatória das células do sistema imunológico, juntamente com a diminuição da proliferação e ativação de queratinócitos e células sinoviais, o que alivia o espessamento epidérmico na psoríase e o dano sinovial na artrite.

 

DtapeteIinteração

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1. Apustate não é um inibidor dos transportadores de ânions orgânicos (OAT) 1, OAT3, OCT2 ou dos peptídeos de transporte de ânions orgânicos (OATP) 1B1 e OATP1B3, nem da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP).

 

2. In vitro, embora o apustat seja um substrato da glicoproteína P (gp-P), sua biodisponibilidade in vivo excede 70% e nenhuma interação significativa foi observada com o cetoconazol (conforme estudado na pesquisa DDI envolvendo inibidores do CYP3A e da gp-P). Portanto, não inibe as concentrações sistêmicas de P-gp.

 

3. Não foram observadas interações farmacocinéticas significativas quando Apust (30 mg, qd, po) é coadministrado com contraceptivos orais, cetoconazol ou metotrexato.

 

4. A administração concomitante do indutor do CYP450 rifampicina (600 mg, uma vez ao dia, por via oral, durante 15 dias) com Aprest (30 mg, uma vez ao dia, por via oral) resultou numa redução de 72% na AUC de Aprest e numa diminuição de 43% na sua Cmax.

 

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