Olaparibe

Olaparibee é o primeiro inibidor de PARP1/2 da classe que estabeleceu a inibição de PARP como uma estratégia terapêutica clinicamente validada em oncologia. Como uma pequena molécula biodisponível por via oral, o Olaparibe demonstra potente inibição enzimática com IC₅₀valores de 5 nM para PARP1 e 1 nM para PARP2. A estrutura distinta de ftalazinona do Olaparib permite o envolvimento preciso com o sítio ativo da PARP, enquanto o anel piperazina e o substituinte ciclopropanocarbonil contribuem para suas propriedades farmacocinéticas favoráveis. Na produção farmacêutica, o Olaparib exige um rigoroso controle de qualidade para garantir a consistência entre lotes, dado o seu papel como terapia que salva vidas para pacientes com cânceres com mutação BRCA. A via sintética para o Olaparibe normalmente envolve a construção da estrutura da ftalazinona por meio de reações de ciclização, seguida pela funcionalização do anel piperazina. Para fabricantes de genéricos e instituições de investigação, o Olaparib representa tanto um IFA terapêutico de alto valor como um composto de interesse sintético significativo, com esforços contínuos para desenvolver processos de fabrico mais eficientes e escaláveis.

 

Parâmetros do produto

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Parâmetro	Especificação
Nome do produto	Olaparibe
Número CAS	763113-22-0
Fórmula Molecular	C₂₄H₂₃FN₄O₃
Peso molecular	434,46g/mol
Aparência	Off whitesólido
Densidade	1.43
pKa	12.07±0.40
Condição de armazenamento	−20°C

 

PharmacológicoA ação

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Oraparib é um novo inibidor oral da poliadenosina ribofosfato polimerase (PARP). PARP abrange os três membros mais críticos da família de proteínas: PARP1, PARP2 e PARP3. As enzimas PARP estão envolvidas na manutenção da homeostase dinâmica em células normais, incluindo a transcrição do DNA, a regulação do ciclo celular e o reparo do DNA. Estudos in vitro demonstram que o oraparib, quer em monoterapia quer após quimioterapia à base de platina, inibe o crescimento de linhas celulares tumorais selecionadas e reduz a progressão tumoral em modelos de xenoenxerto de cancro humano. O tratamento com oraparibe aumenta a citotoxicidade e a atividade antitumoral em modelos de linhagem celular de câncer de ovário de camundongos deficientes em BRCA. Investigações in vitro sugerem ainda que os efeitos citotóxicos do oraparib podem ser atribuídos à inibição da atividade da enzima PARP e ao aumento da formação de complexos PARP-ADN, levando à perturbação da homeostase celular e subsequente morte celular.

 

Pharmacocinética

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Absorção

Oraparibe é rapidamente absorvido após administração oral em formulação de cápsula, com concentrações plasmáticas máximas normalmente alcançadas 1 a 3 horas após a dose. Não ocorre acumulação significativa com doses múltiplas (taxa de acumulação de 1,4–1,5 em comparação com a administração duas vezes ao dia), e a exposição no estado estacionário é atingida em 3 a 4 dias. Dados limitados sugerem que no intervalo posológico de 100 a 400 mg, o aumento na exposição sistémica (AUC) do oraparib não é proporcional; no entanto, a variabilidade entre os dados farmacocinéticos dos ensaios permanece notável.

Quando administrado concomitantemente com uma refeição rica em gordura, exibiu uma taxa de absorção retardada (Tmax atrasado em 2 horas), mas não alterou significativamente a extensão da absorção de olaparib (a AUC média aumentou aproximadamente 20%).

 

Distribuição

Após uma dose única de 400 mg de olaparibe, a média (±desvio padrão) o volume aparente de distribuição de olaparibe no estado estacionário foi de 167± 196 L. Após administração na dose de 400 mg duas vezes ao dia, a ligação in vitro do olaparibe às proteínas atingiu aproximadamente 82%.

 

Metabolismo

In vitro, o CYP3A4 foi identificado como a principal enzima responsável pelo metabolismo do olaparibe. Após administração oral de olaparibe marcado com 14C a pacientes do sexo feminino, o olaparibe inalterado foi responsável pela maioria (70%) da radioatividade circulante no plasma. A droga é extensivamente metabolizada na urina e nas fezes, com radioatividade inalterada da droga constituindo 15% e 6%, respectivamente. A maior parte do metabolismo ocorre através de reações oxidativas, resultando na formação de metabólitos que posteriormente sofrem glucuronidação ou sulfatação.

 

Excreção

Após uma dose única de 400 mg de olaparibe, uma média (média± desvio padrão) meia-vida plasmática terminal de 11,9± 4,8 horas e uma depuração plasmática aparente de 8,6± Foram observados 7,1 L/h.

Após uma dose única de olaparibe marcado com 14C, 86% da radioatividade administrada foi recuperada durante o período de coleta de 7 dias, com 44% excretada na urina e 42% nas fezes. A maior parte do material foi excretada como metabólitos.

De acordo com dados preliminares de estudos desenhados especificamente para insuficiência renal, quando olaparibe foi administrado a pacientes com insuficiência renal leve (CLcr = 50–80 mL/min; N = 14) em comparação com aqueles com função renal normal (CLcr> 80 mL/min; N = 8), a AUC e a Cmax médias do olaparibe aumentaram 1,5 vezes e 1,2 vezes, respectivamente. Não havia dados disponíveis para pacientes com CLcr <50 mL/min ou em diálise.

 

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