Sacubitril

Sacubitril é um inibidor da neprilisina utilizado em combinação com valsartan para o tratamento da insuficiência cardíaca. Como pró-fármaco, o Sacubitril é ativado em LBQ657 por de‑etilação via esterases, e o metabólito ativo inibe a neprilisina, a enzima responsável pela degradação dos peptídeos natriuréticos. Sacubitril é fornecido na forma sólida com pureza de≥98% (HPLC). A estrutura bifenílica e o centro quiral do Sacubitril são críticos para a sua potente atividade inibidora da neprilisina. Sacubitril também está disponível como padrão de referência para desenvolvimento de métodos analíticos, validação de métodos, aplicações de controle de qualidade e registros ANDA.

 

  Parâmetros do produto

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Parâmetro	Especificação
Nome do produto	Sacubitril
Número CAS	149709-62-6
Fórmula Molecular	C₂₄H₂₉NO₅
Peso molecular	411,49g/mol
Forma Física	Sólido
Aparência	Pó branco a esbranquiçado
Ponto de ebulição	656.9±55.0℃
Densidade	1.151±0,06g/cm3
Condição de armazenamento	Armazenar a –20°C

 

FarmacológicoAação

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AHU377 e o antagonista do receptor AT1 da angiotensina II, valsartan, são combinados em uma proporção molar de 1: 1 para formar LCZ696, um inibidor duplo dos receptores da angiotensina II (AT2) e dos receptores da neprilisina. Sua eficácia anti-hipertensiva supera a dos medicamentos anti-hipertensivos convencionais, tornando-o um novo agente terapêutico para insuficiência cardíaca. AHU377 é um pró-fármaco que pode ser convertido em sua forma ativa, o éster etílico LBQ657. Os atuais ensaios clínicos de Fase III demonstraram eficácia e perfis de segurança superiores em comparação com o medicamento de referência enalapril. Em ensaios clínicos, esta terapia combinada foi administrada a pacientes com hipertensão leve a moderada em um estudo duplo-cego de Fase II, compreendendo doses variando de 100 a 400 mg do medicamento combinado, 80 a 320 mg de valsartan, 200 mg de um inibidor da neprilisina ou um placebo. O regime combinado exibiu eficácia mais pronunciada do que o valsartan isolado, com excelente tolerabilidade e sem relatos de angioedema. LCZ696 demonstrou benefícios terapêuticos sustentados desde os estágios iniciais do tratamento.

(1) O risco de morte por doenças cardiovasculares foi reduzido em 20% (p=0,00004).

(2) A taxa de internação por insuficiência cardíaca diminuiu 21% (p=0,00004).

(3) O risco de mortalidade por todas as causas foi reduzido em 16% (p=0,0005).

(4) No geral, ao avaliar de forma abrangente o desfecho primário de morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca, houve uma redução de 20% no risco (p=0,0000002).

 

MmercadoA análise

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No campo do desenvolvimento de medicamentos, os candidatos a medicamentos de Fase II mais bem-sucedidos atraem invariavelmente uma onda de projetos concorrentes. O desempenho excepcional do LCZ696 surpreendeu a indústria e prevê-se que nenhum medicamento na área cardiovascular será capaz de rivalizá-lo nos próximos anos. Alguns analistas estimam que o seu pico de vendas poderá atingir os 8 mil milhões de dólares, enquanto os analistas do Deutsche Bank prevêem 6 mil milhões de dólares com base na sua eficácia superior na redução dos principais riscos cardiovasculares. Embora os números variem ligeiramente, não há dúvida de que o LCZ696 se tornará um medicamento de grande sucesso que conduzirá a terapia cardiovascular a uma nova era.

 

Bioatividade

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Sacubitril (AHU-377) é um inibidor eficaz da NEP com um valor IC50 de 5 nM. Serve como componente do medicamento para insuficiência cardíaca LCZ696.

 

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