Ceritinibe

Ceritinibee é um inibidor de tirosina quinase ALK de segunda geração, biodisponível por via oral, desenvolvido para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas metastático ALK-positivo (NSCLC). Como um inibidor de ALK altamente potente e seletivo (IC₅₀= 0,2 nM), o Ceritinib exerce o seu efeito terapêutico inibindo a autofosforilação de ALK, a fosforilação mediada por ALK da proteína de sinalização STAT3 a jusante e a proliferação de células cancerígenas dependentes de ALK. Ceritinibe também apresenta inibição potente do receptor de insulina (IR), receptor 1 do fator de crescimento semelhante à insulina (IGF1R), serina/treonina-proteína quinase STK22D e FLT3 (IC₅₀os valores são 7, 8, 23 e 60 nM, respectivamente). Ceritinibe é fornecido na forma de pó sólido branco a esbranquiçado com ponto de fusão de 172–177 °C. Em contextos de controle de qualidade, Ceritinibe serve como padrão de referência primário para desenvolvimento de métodos analíticos, validação de métodos e perfil de impurezas de medicamentos contendo ceritinibe. As substâncias relacionadas ao composto são reconhecidas como atributos críticos de qualidade que exigem controle rigoroso durante a fabricação comercial. Ceritinibe representa um avanço terapêutico significativo no CPNPC ALK-positivo, oferecendo uma opção de tratamento para pacientes que desenvolveram resistência aos inibidores de ALK de primeira geração, com uma taxa de resposta surpreendentemente alta de 56% para tumores resistentes ao crizotinibe. A complexidade estrutural e a importância terapêutica do Ceritinibe fazem dele um IFA essencial e material de referência para fabricantes farmacêuticos e laboratórios analíticos em todo o mundo.

 

Parâmetros do produto

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Parâmetro	Especificação
Nome do produto	Ceritinibe
Número CAS	1032900-25-6
Fórmula Molecular	C₂₈H₃₆ClN₅O₃S
Peso molecular	558.14g/mol
Aparência	Pó sólido branco a esbranquiçado
Ponto de fusão	173–175 °C
Ponto de ebulição	720,7 ± 70,0 °C (previsto)
Densidade	1,251 ± 0,06 g/cm³ (previsto)

 

MmecanismoOf A ação

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Ceritinibee é um inibidor da tirosina quinase do linfoma anaplásico (ALK) que bloqueia a atividade proteica para inibir a progressão das células cancerígenas, visando especificamente as células que expressam as proteínas de fusão EML4-ALK ou NPM-ALK. É indicado para pacientes com CPNPC metastático ALK-positivo que já receberam tratamento com crizotinibe, permitindo superar a resistência ao crizotinibe. Comparado ao crizotinibe, o ceritinibe não inibe a atividade da MET quinase, mas suprime o receptor IGF-1 (fator de crescimento semelhante à insulina 1).

 

SsintéticoRota

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Ceritinibee é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) metastático de linfoma anaplásico quinase positivo (ALK +) que apresentaram progressão da doença após terapia com crizotinibe ou são intolerantes ao crizotinibe. O ceritinib é sintetizado através de uma abordagem convergente: dois fragmentos com pesos moleculares semelhantes são primeiro preparados e depois unidos. O primeiro fragmento é derivado do composto 1; após a nitração, ele sofre uma reação SNAr com isopropanol para produzir os compostos 2 e 3, que são subsequentemente acoplados via acoplamento Suzuki, seguido pela hidrogenação-redução do grupo nitro sob catálise PtO2 para formar o composto salino 4. O segundo fragmento é derivado do composto 5; ele sofre uma reação SNAr com isotiopreno, seguida pela oxidação do tioéter a um砜, e subsequente redução do grupo nitro para produzir os compostos 6 e 7, que reagem através de um SNAr para formar o composto 8. Deve-se notar que o composto 7 contém três átomos de cloro; nas reações SNAr, a reatividade do cloro na posição 4 é significativamente maior que a do cloro na posição 2 e muito maior que a do cloro na posição 5, dependendo da presença de grupos retiradores de elétrons nas posições orto ou para. O composto 8 representa o segundo fragmento, que reage com o composto 4 através de um SNAr seguido de neutralização alcalina para produzir ceritinib. O desenho da reação SNAr entre os compostos 8 e 4 é altamente sofisticado: as aminas graxas secundárias geralmente exibem maior nucleofilicidade que as anilinas; no composto 4, a amina secundária forma um sal cloreto, reduzindo significativamente a sua reatividade, garantindo assim uma reação à base de anilina em vez de uma reação envolvendo uma amina graxa secundária.

 

Uem direçãoEefeito

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A tolerabilidade do ceritinibe oral em pacientes com CPNPC avançado é previsível e controlável. Eventos adversos relacionados ao tratamento ocorreram em 97% a 100% dos indivíduos tratados com ceritinibe. Nos ensaios ASCEND-1, ASCEND-2 e ASCEND-4, os eventos adversos mais comuns (taxa de ocorrência> 40%) entre os indivíduos tratados com ceritinib foram diarreia (80% –87%), náuseas (69% –83%) e vómitos (61% –66%). Os eventos adversos de grau 3–4 relatados com mais frequência (taxa de ocorrência ≥5%) incluíram transaminases elevadas [alanina aminotransferase (ALT): 17%–31%; aspartato aminotransferase (AST): 5%–17%) e diarreia (5%–6%). Os eventos adversos relacionados ao ceritinibe foram tipicamente de grau 1–2, puderam ser aliviados com a descontinuação ou redução da dose e raramente (2%) levaram à descontinuação do tratamento. As taxas de incidência de eventos adversos foram comparadas entre o grupo de ceritinib e o grupo de quimioterapia no ASCEND-4: as incidências mais elevadas no grupo de ceritinib incluíram diarreia (85%), náuseas (69%), vómitos (66%) e transaminases elevadas (ALT: 60%; AST: 53%), enquanto a anemia (35%) foi mais prevalente no grupo de quimioterapia.

 

Contate-nos

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