Dolutegravir

Dolutegravir é um ingrediente farmacêutico ativo (API) essencial no tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1), aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA em 12 de agosto de 2013. Como um inibidor de transferência de cadeia de integrase altamente potente, Dolutegravir atua inibindo a ação da enzima integrase do HIV, que é necessária para a integração do DNA viral no genoma do hospedeiro, prevenindo assim a replicação viral e reduzindo a carga viral do HIV. Dolutegravir é indicado para uso em combinação com outros agentes antirretrovirais para o tratamento da infecção pelo HIV-1 em adultos e pacientes pediátricos com idade igual ou superior a 12 anos e peso mínimo de 40 kg. Devido à sua alta barreira à resistência, perfil de segurança favorável e dosagem conveniente uma vez ao dia, o Dolutegravir tornou-se um inibidor da integrase preferido em regimes antirretrovirais de primeira linha e de resgate em todo o mundo. Em contextos de controle de qualidade, o Dolutegravir está associado a inúmeras impurezas relacionadas ao processo e à degradação, incluindo Dolutegravir Impurity 31, o isômero RR (Impureza B) e N-nitroso Dolutegravir, que servem como padrões de referência críticos para o desenvolvimento de métodos analíticos, validação de métodos e submissões ANDA. O composto é fornecido como um pó branco a esbranquiçado com ponto de fusão de 187–193 °C, e é armazenado em−20 °C para estabilidade a longo prazo.

Parâmetros do produto

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Parâmetro	Especificação
Nome do produto	Dolutegravir
Número CAS	1051375-16-6
Fórmula Molecular	C₂₀H₁₉F₂N₃O₅
Peso molecular	419,38g/mol
Aparência	Pó branco a esbranquiçado a bege claro
Ponto de fusão	187–193°C
Ponto de ebulição	669,0 ± 55,0°C (previsto)
Densidade	1,53 g/cm³ (previsto)
pKa	4,50 ± 1,00 (previsto)
Condição de armazenamento	−20ºC; frigorífico

Rota Sintética

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Aos 25°C sob proteção de nitrogênio, adicionou-se brometo de lítio (10,60 g, 122,06 mmol) a uma solução da amida precursora de drultereno (23,0 g) em acetonitrila (460 mL, 20 volumes). A mistura de reação resultante foi aquecida a 85°C e deixado reagir por aproximadamente 3 horas. O progresso da reação foi monitorado usando TLC. Após a conclusão, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente. Em seguida, foi adicionado ácido clorídrico 0,5 M (460 mL); a mistura foi agitada a 20–25°C por mais 3 horas. Os sólidos foram filtrados e lavados com uma mistura de acetonitrila e água (1:1, 100 mL) durante 30 minutos. Os sólidos úmidos foram dissolvidos em acetonitrila (230 mL), seguido pela adição gradual de 230 mL de água a 20–25°C, mexendo por 2 horas. A mistura foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com acetonitrila. O sólido resultante foi seco a vácuo a 40–45°C por 6 horas para produzir o produto alvo.

 

 

Aplicativo

Dolutegravir (DTG), comercializado sob a marca TIVICAY, foi aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA em 12 de agosto de 2013. É um inibidor da transferência de cadeia da integrase (INSTI) do vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1) e é indicado para uso em combinação com outros agentes antirretrovirais para tratar a infecção pelo HIV-1 em adultos, crianças com 12 anos ou mais e crianças com peso mínimo de 40 kg.

 

Bioatividade

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Dolutegravir (GSK1349572, S/GSK1349572) é um inibidor da integrase do HIV de ligação a dois metais com um IC50 de 2,7 nM em ensaios livres de células, exibindo atividade moderada contra as cepas mutantes resistentes ao raltegravir Y143R, Q148K, N155H e G140S/Q148H.

 

 

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