Fenebrutinibe

Fenebrutinibee é o próximo‑geração, não‑inibidor covalente de BTK sendo desenvolvido para o tratamento de doenças autoimunes, principalmente artrite reumatóide e lúpus eritematoso sistêmico. Ao contrário dos inibidores covalentes de BTK que se ligam irreversivelmente ao Cys481, o Fenebrutinib liga-se não‑covalentemente ao BTK, oferecendo potencial para melhores perfis de segurança e atividade contra mutações de BTK que conferem resistência a inibidores covalentes. Fenebrutinibe inibe anti‑Anticorpo IgM‑induziu a fosforilação de BTK em células B com um IC₅₀de 3,1 nM e inibe anti‑IgM‑ ou CD40L‑proliferação de células B induzida com IC₅₀valores de 1,2 e 1,4 nM, respectivamente. O fenebrutinibe demonstra seletividade excepcional para BTK em um painel de 287 quinases adicionais a 1 µM, ressaltando o potencial terapêutico deste não‑inibidor covalente de BTK em doenças autoimunes e inflamatórias.

Parâmetros do produto

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Parâmetro	Especificação
Nome do produto	Fenebrutinibe
Número CAS	1434048-34-6
Fórmula Molecular	C₃₇H₄₄N₈O₄
Peso molecular	664,8g/mol
Aparência	Brancopó sólido
Ponto de fusão	936,3±65,0 °C (previsto)
pKa	13.15±0.10
Condição de armazenamento	−20°C

Bioatividade

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O fenebrutinibe (GDC-0853) é um inibidor de BTK não covalente seletivo e eficaz com um valor Ki de 0,91 nM para BRK. Seu valor IC50 contra BTK é mais de 100 vezes maior do que contra as outras três quinases fora do alvo (Bmx: 153 vezes; Fgr: 168 vezes; Src: 131 vezes).

 

In VitroSestudar

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A triagem bioquímica de uma biblioteca de quinase humana de amplo espectro usando 1 μM de GDC-0853 revelou que entre 286 quinases fora do alvo, o GDC-0853 exibiu efeitos inibitórios apenas contra três enzimas específicas, com seletividade e potência significativamente maiores para BTK em comparação com as outras três quinases (Bmx, Fgr, Src). GDC-0853 inibe a sinalização BCR de células B e a sinalização FcγR de monócitos. A duração média da ligação do GDC-0853 ao BTK foi de 18,3 ± 2,8 horas. O GDC-0853 também suprime a autofosforilação do BTK de tipo selvagem e do mutante C481S nas células. In vitro, o tratamento de células de leucemia linfocítica crônica com GDC-0853 seguido de estimulação do sinal BCR reduziu os níveis de fosforilação de BTK e atenuou a ativação de alvos a jusante, como PLCγ2, AKT e ERK. GDC-0853 inibe a transcrição dependente de NF-κB, diminui sua ativação e previne a migração celular. Intracelularmente, o GDC-0853 não mostrou efeito inibitório sobre EGFR ou ITK e não afetou a ativação do receptor de células T.

 

EmVivo Estudos

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Em ratos, as características farmacocinéticas de GDC-0853 foram avaliadas após administração intraperitoneal de 0,2 mg/kg ou administração oral de 1 mg/kg: GDC-0853 exibiu uma taxa de depuração moderadamente alta (CL = 27,4 mL/min/kg), boa biodisponibilidade (F = 65%), um volume de distribuição (Vd) de 5,42 L/kg e uma meia-vida (t1/2) de 2,2 horas. GDC-0853 também demonstrou perfis farmacocinéticos favoráveis ​​em cães, com meia-vida de 3,8 horas, CLp = 10,9 mL/min/kg, Vd = 2,96 L/kg e alta biodisponibilidade oral, permitindo que estudos toxicológicos em cães alcancem níveis de exposição comparáveis ​​aos de ratos. GDC-0853 foi bem tolerado tanto em ratos como em cães. A droga mostrou eficácia no tratamento da artrite reumatóide e outras doenças autoimunes mediadas por células B ou medula óssea em modelos animais. Em estudos de escalonamento de dose única (0,5 mg – 600 mg) e estudos de escalonamento de doses múltiplas (250 mg duas vezes ao dia [BID] – 500 mg uma vez ao dia [QD]) durante 14 dias, o GDC-0853 foi bem tolerado sem efeitos adversos graves ou toxicidade limitante da dose. Exibiu excelente absorção e demonstrou características farmacocinéticas lineares e proporcionais à dose. Em ratos Sprague-Dawley, a administração de GDC-0853 ou outros inibidores de BTK estruturalmente diversos (por 7 dias ou mais) induz lesões pancreáticas caracterizadas por hemorragias centrais multifocais em ilhotas, inflamação, fibrose e presença de macrófagos pigmentados, juntamente com atrofia, degeneração e respostas inflamatórias em células acinares lobulares exócrinas adjacentes. Tais reações não foram observadas em camundongos ou cães – mesmo quando são administradas concentrações mais altas – e são específicas da espécie para ratos SD.

 

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