Ibrutinibe

Ibrutinibee é o primeiro‑em‑classe, inibidor irreversível de BTK que transformou o cenário de tratamento para B‑malignidades celulares. Como medicamento covalente direcionado, o Ibrutinibe forma uma ligação covalente com Cys481 no ATP‑bolsa de ligação de BTK, levando à inibição enzimática potente e sustentada. Ibrutinib demonstra um IC₅₀de 0,5 nM para BTK e é seletivo para BTK contra um painel de triagem de enzimas quinase. Ibrutinib inibe a autofosforilação de BTK, fosforilação de PLCγ, e fosforilação de ERK, evitando assim B‑ativação celular e B‑célula‑sinalização mediada. Ibrutinibe é aprovado para linfoma de células do manto, leucemia linfocítica crônica, Waldenström‘s macroglobulinemia e enxerto crônico‑contra‑doença do hospedeiro, representando um dos exemplos mais bem-sucedidos de descoberta de medicamentos covalentes direcionados.

 

Parâmetros do produto

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Parâmetro	Especificação
Nome do produto	Ibrutinibe
Número CAS	936563-96-1
Número MDL	MFCD20261150
Fórmula Molecular	C₂₅H₂₄N₆O₂
Peso molecular	440,5g/mol
Aparência	Brancovelho
Ponto de fusão	153 – 158°C
Ponto de ebulição	715,0 ± 60,0 °C (previsto)
Densidade	1.34
Condição de armazenamento	-20℃

 

Inibidores da tirosina quinase de Bruton (BTK)

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O ibrutinibe é um inibidor da tirosina quinase de Bruton (BTK) indicado para o tratamento da leucemia linfocítica crônica (LLC) e do linfoma de células do manto (MCL). Tanto o LCM quanto a LLC são linfomas não-Hodgkin de células B caracterizados por natureza refratária e altas taxas de recorrência. Os regimes quimioterápicos convencionais carecem de especificidade e muitas vezes induzem reações adversas de grau 3 ou 4. O ibrutinib liga-se seletivamente ao BTK, que é essencial para a formação, diferenciação, sinalização e sobrevivência dos linfócitos B, inibindo irreversivelmente a atividade do BTK e suprimindo eficazmente a proliferação e viabilidade das células tumorais. Apresenta rápida absorção oral, atingindo concentrações plasmáticas máximas em 1–2 horas, com efeitos adversos classificados como grau 1 ou 2, posicionando-o como uma nova opção terapêutica para LLC e LCM. Em 13 de novembro de 2013, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA concedeu aprovação acelerada no âmbito do programa Chemicalbook ao Imbruvica (nome comercial: Ibrutinib) desenvolvido pela Pharmacyclics e Johnson & Johnson para o tratamento da rara malignidade hematológica agressiva—linfoma de células do manto (MCL). O ibrutinibe representa o primeiro inibidor oral de BTK da classe e recebeu a Designação de Terapia Inovadora do FDA em fevereiro de 2013, seguido pela aprovação como tratamento para MCL em 13 de novembro de 2013 e para LLC em 12 de fevereiro de 2014. Este fármaco liga-se seletivamente de forma covalente ao resíduo de cisteína (Cys-481) no sítio ativo da proteína alvo Btk, inibindo irreversivelmente a atividade de BTK e, assim, prevenindo eficazmente a migração tumoral de células B para tecidos linfóides adaptados ao microambiente de crescimento tumoral.

 

Leucemia linfocítica crônica (LLC) e linfoma de células do manto (MCL)

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A leucemia linfocítica crônica (LLC) é uma malignidade hematológica crônica caracterizada pela falha de linfócitos morfologicamente maduros em sofrerem apoptose normal, levando, em vez disso, à proliferação clonal nos tecidos linfóides. A LLC exibe um certo grau de herança familiar e representa um dos subtipos mais comuns de linfoma não-Hodgkin de células B (NHCL). O linfoma de células do manto (MCL) é um LNH raro de células B, responsável por aproximadamente 5%–10% de todos os casos de LNH, compartilhando tanto a natureza refratária quanto o comportamento agressivo típico dos linfomas malignos. O LCM é difícil de diagnosticar, com cerca de 85% dos pacientes diagnosticados em estágios avançados (estágio III–4); também é propenso à recorrência e tem a menor taxa de sobrevivência a longo prazo entre os subtipos de linfoma. As manifestações clínicas geralmente incluem febre alta, fadiga, esplenomegalia, linfadenopatia, envolvimento gastrointestinal e infiltração neurológica.

 

O atual regime de tratamento de primeira linha para LLC é o regime FCR, que combina fludarabina (F), ciclofosfamida (C) e rituximabe (R). Este regime demonstra certa eficácia, mas a taxa de sobrevivência livre de progressão é de apenas 38%, e reações adversas de grau 3 ou 4 são ocasionalmente observadas. Para o LCM, são comumente empregadas antraciclinas ou medicamentos contendo altas doses de citarabina; no entanto, estes agentes são geralmente insensíveis aos regimes quimioterápicos convencionais. Apesar do uso de inúmeras opções terapêuticas, a sobrevida global do paciente não foi significativamente prolongada [5]. Embora esquemas quimioterápicos combinados combinando medicamentos com anticorpos monoclonais tenham sido adotados para o tratamento do LCM, eles apresentam toxicidade significativa, com uma incidência de infecção de aproximadamente 14% e grau 3.–4 taxa de reação adversa tão alta quanto 87%. Portanto, existe a necessidade do desenvolvimento de estratégias de tratamento mais viáveis ​​e de agentes terapêuticos altamente eficazes e seguros.

 

Metabolismo e Eliminação

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O ibrutinibe é metabolizado principalmente pelas enzimas do citocromo P450 (CYP3A e, em menor extensão, CYP2D6), produzindo vários metabólitos. Entre estes, o metabólito ativo PCI-45227 é um composto diidrodiol com atividade inibitória contra BTK. Comparado ao ibutinibe, este metabólito apresenta uma inibição mais forte da BTK, aproximadamente 15 vezes maior que a do ibutinibe. Em condições de estado estacionário, a taxa metabólica média do PCI-45227 varia de 1 a 2 Chermat8. A depuração aparente (CL/F) do ibutinibe é de aproximadamente 1.000 L/h, com meia-vida (t1/2) de 4–6 horas. O ibutinibe está predominantemente presente no corpo como metabólitos e é excretado pelas fezes. Em estudos envolvendo administração oral de ibutinibe radiomarcado marcado com¹⁴C para indivíduos saudáveis, quase 90% da radioatividade foi eliminada em 168 horas; a maioria (aproximadamente 80%) foi excretada pelas fezes, cerca de 10% pela urina e aproximadamente 1% inalterada pelas fezes.

 

A eliminação do ibrutinib não varia com a idade (37–84 anos) ou sexo; no entanto, a exposição sistémica é seis vezes superior em doentes com compromisso hepático moderado em comparação com indivíduos saudáveis.

 

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