Trametinibe

Trametinibee (GSK1120212) é um inibidor de MEK1/2 biodisponível por via oral aprovado para o tratamento de melanoma e outros tipos de câncer impulsionados pela via MAPK/ERK. O trametinibe inibe a fosforilação de MEK1 e MEK2 induzida por B-RAF e C-RAF com alta potência. Como API, o Trametinib é fabricado sob rigorosos controlos de qualidade para garantir uma eficácia terapêutica consistente. O trametinib suprime a expressão de METTL3 e normaliza a modificação do RCAN1 m6A, demonstrando efeitos além da inibição da MEK. No controle de qualidade farmacêutica, os padrões de referência de Trametinibe são usados ​​para desenvolvimento de métodos analíticos, validação de métodos e aplicações ANDA. A forma solvato de dimetilsulfóxido (HY-10999A) é mais comumente usada devido à baixa solubilidade aquosa do Trametinibe.

Parâmetros do produto

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Parâmetro	Especificação
Nome do produto	Trametinibe
Número CAS	871700-17-3
Fórmula Molecular	C₂₆H₂₃FIN₅O₄
Peso molecular	615,39g/mol
Ponto de fusão	300–301 °C
Densidade	1.74
Solubilidade	Solúvel em DMSO (até 20 mg/mL)
pKa	14,76 ± 0,70 (previsto)
Forma Física	Sólido branco
Condição de armazenamento	–20 °C

Bioatividade

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Trametinibee (GSK1120212) é um inibidor de MEK1/2 altamente específico e potente com um IC50 de 0,92 nM/1,8 nM e não exibe atividade inibitória contra c-Raf, B-Raf ou ERK1/2.

 

In VitroSestudar

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O trametinib GSK1120212 inibe a fosforilação da MBP, com valores de IC50 variando de 0,92 nM a 3,4 nM para diferentes subtipos de Raf e MEK. GSK1120212 não exibe efeito inibitório nas atividades de quinase de c-Raf, B-Raf, ERK1 ou ERK2. Além disso, apresenta fraca atividade inibitória contra as outras 98 quinases. GSK1120212 demonstra potentes efeitos inibitórios em linhagens celulares de câncer de cólon humano, particularmente células HT-29 e COLO205, que abrigam mutações B-Raf constitutivamente ativas; estas duas linhas celulares exibem a maior sensibilidade a GSK1120212, com valores IC50 de 0,48 nM e 0,52 nM, respectivamente. As linhas celulares que abrigam mutações K-Raf apresentam sensibilidade variável ao GSK1120212, com intervalos de IC50 de 2,2 a 174 nM. Em contraste, as células COLO320DM transportam B-Raf e K-Ras de tipo selvagem, resultando em resistência a GSK1120212 mesmo em concentrações tão altas quanto 10 μM. O tratamento com GSK1120212 durante 24 horas induz a paragem do ciclo celular em todas as linhas celulares sensíveis na fase G1. Consistente com isto, GSK1120212 aumenta os níveis de expressão de p15INK4b e/ou p27KIP1 na maioria das linhas celulares de cancro do cólon. Além disso, GSK1120212 induz apoptose em células HT-29 e COLO205, com células COLO205 demonstrando maior sensibilidade. GSK1120212 inibe a produção de fator de necrose tumoral-α e interleucina-6 por monócitos do sangue periférico.

 

EmVivo Estudos

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A administração oral de GSK1120212 em doses de 0,3 mg/kg ou 1 mg/kg uma vez ao dia durante 14 dias inibe efetivamente os tumores HT-29, com a dose de 1 mg/kg alcançando a supressão completa do crescimento tumoral. Em tecidos cancerígenos, uma dose oral única de 1 mg/kg de GSK1120212 inibe totalmente a fosforilação de ERK1/2 e aumenta os níveis de expressão de p15INK4b e p27KIP1 após 14 dias. No modelo de tumor COLO205, uma dose de 0,3 mg/kg de GSK1120212 foi suficiente para inibir o crescimento do tumor, enquanto uma dose de 1 mg/kg reduziu o tamanho do tumor em dois terços dos ratos para níveis indetectáveis. Uma dose de 0,1 mg/kg de GSK1120212 suprimiu completamente a artrite induzida por adjuvante (AIA) e a artrite induzida por colágeno tipo II (CIA) em ratos Lewis ou camundongos DBA1/J.

 

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