A fexofenadina é um ingrediente farmacêutico ativo (API) essencial no mercado de anti-histamínicos, amplamente prescrito para o alívio sintomático da rinite alérgica sazonal e da urticária idiopática crônica. Como metabólito ativo da terfenadina, a fexofenadina oferece os benefícios terapêuticos do H₁ antagonismo do receptor sem as preocupações de cardiotoxicidade associadas ao seu composto original, tornando-o uma alternativa mais segura para o tratamento de alergias a longo prazo. A fexofenadina está disponível comercialmente em múltiplas formas farmacêuticas, incluindo comprimidos, suspensões orais e comprimidos de desintegração oral, proporcionando opções de administração flexíveis para pacientes de todas as idades. A fexofenadina também é reconhecida como um medicamento essencial pela Organização Mundial de Saúde, sublinhando a sua importância global para a saúde pública. A natureza zwitteriônica da Fexofenadina, conferida por seus grupos ácido carboxílico e amina terciária, garante alta solubilidade aquosa e biodisponibilidade oral favorável, mantendo a seletividade periférica. A fexofenadina continua a ser objeto de extensa pesquisa farmacêutica, com investigações em andamento sobre novas formulações, combinações de doses fixas e aplicações pediátricas que expandem sua utilidade terapêutica.
Parâmetros do produto
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Parâmetro |
Especificação |
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Nome do produto |
Fexofenadina |
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Número CAS |
83799-24-0 |
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Fórmula Molecular |
C₃₂H₃₉NO₄ |
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Peso molecular |
501,66g/mol |
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Aparência |
Branco a esbranquiçadosólido |
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Ponto de fusão |
218–220 °C (aceso.) |
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Ponto de ebulição |
697,3°C a 760 mmHg |
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Densidade |
1,171g/cm³ |
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Condição de armazenamento |
Selado em seco, Armazenar no freezer, abaixo de -20°C |
Aplicativo
2. Medicamentos respiratórios e antialérgicos, indicados no tratamento de rinite alérgica sazonal, urticária paroxística crónica, etc.
Rota Sintética
O composto (II) (21,3 g, 93,0 mmol) foi dissolvido em 100 mL de tetra-hidrofurano seco. Sob agitação, foi adicionado a uma solução de hidreto de sódio (8,37 g, suspensão a 80%, 0,279 mol) em 350 mL de tetra-hidrofurano seco. Metildiazida (13,9 mL, 0,223 mol) foi então adicionada gota a gota e a mistura foi agitada durante 15 h sob proteção suave de nitrogênio à temperatura ambiente. Foram adicionados 10 g de Florisil, seguido de filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida; o sólido amarelo resultante foi extraído com pentano (3 x 250 mL). O extrato também foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi eluído por cromatografia em sílica gel com mistura de hexano-acetato de etila (10:1 a 8:1), produzindo 16,9 g do composto (III) com rendimento de 71%.
O composto (III) (933 mg, 3,63 μmol) e 3-butin-1-ol (550 μL, 7,27 mmol) foram dissolvidos em 15 mL de trietilamina. Sob agitação, cloreto de tetra(trifenilfosfina)paládio(IV) (166 mg, 0,144 mmol) e brometo de cobre (62 mg, 0,43 mmol) foram adicionados sequencialmente, seguido por refluxo sob nitrogênio durante 3,5 horas. A mistura foi arrefecida, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com 100 mL de éter etílico. O extrato foi lavado duas vezes com solução saturada de cloreto de amônio (2 x 125 mL), seco com sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. A solução restante foi submetida a cromatografia em sílica gel, eluída com uma mistura de hexano e acetato de etila (proporção do Livro Químico: 2:1), produzindo 866 mg do composto (IV) com um rendimento de 97%.
O composto (IV) (520 mg, 2,1 mmol) foi dissolvido em 6,5 mL de diclorometano seco e 1,48 mL de piridina; foi adicionado cloreto de metanossulfonil (326 mL, 4,22 mmol) e a mistura foi agitada sob nitrogênio durante 20 horas. Foram adicionados mais 100 mL de diclorometano, seguido de lavagem com ácido sulfúrico a 1%, solução saturada de bicarbonato de sódio e solução salina saturada, respectivamente. As lavagens foram então extraídas com diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir 684 mg do composto (V) com um rendimento de 100%.
O Composto (V) (625 mg, 1,93 mmol), o Composto (VI) (644 mg, 2,12 mmol) e 800 mg de carbonato de potássio foram dissolvidos em 10 mL de acetonitrila seca e refluxados sob nitrogênio durante 12 horas. A mistura foi arrefecida, filtrada e os sólidos foram repetidamente lavados com diclorometano. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida; o resíduo foi submetido a cromatografia em sílica gel e eluído com hexano–mistura de acetato de etilo (2:1), produzindo 750 mg de Composto (VII) sólido branco amorfo com um rendimento de 75%.
O composto (VII) (583 mg, 1,18 mmol) foi dissolvido em 2 mL de metanol, ao qual foi adicionada uma solução de ácido sulfúrico contendo óxido mercúrico (uma mistura de 10 mL de solução com 75 mg de óxido mercúrico e 12 mL de ácido sulfúrico a 4% P/V), e a mistura foi aquecida a 55°C durante 3 horas. Posteriormente, foram adicionados 50 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio, seguido de extração com diclorometano (4 x 50 mL) conforme Chemicalbook. O extrato foi lavado com solução salina saturada, seco com sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em sílica gel, eluído primeiro com uma mistura de acetato de etila-hexano (1:2-3:1) e depois com diclorometano-metanol (15:1), produzindo 456 mg do composto (VI) com rendimento de 75%.
O composto (VIII) (350 mg, 0,681 mmol) foi dissolvido em 5 mL de metanol. Borohidreto de sódio (38 mg, 1,0 mmol) foi adicionado lentamente sob agitação e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio durante 20 horas. Em seguida, foram adicionados 10 mL de solução de ácido sulfúrico a 3% para dissolver o excesso de borohidreto de sódio. Posteriormente, foi adicionada solução saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com diclorometano (3 x 75 mL). O extrato foi lavado com solução salina saturada, seco com sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em sílica gel, eluído com uma mistura de hexano-acetonitrila (1:5), produzindo 342 mg de composto sólido branco (IX) com um rendimento de 95%.
O composto (IX) (256 mg, 0,496 mmol) foi dissolvido em 3,0 mL de etanol. Sob agitação, foram adicionados lentamente 3,0 mL de solução aquosa de hidróxido de potássio 1 mol/L, seguido de aquecimento a 80°C e agitação contínua durante 16 horas. Após resfriamento, ácido clorídrico 1 mol/L foi cuidadosamente adicionado para ajustar o pH para 7,0. A dispersão sólida foi homogeneizada por ultra-sons e deixada durante a noite. O sólido foi filtrado, recristalizado em metanol, produzindo 189 mg de fenofedina cristalina branca com rendimento de 76% e ponto de fusão de 142–143 °C.
Perguntas frequentes
R: A fexofenadina é um anti-histamínico de segunda geração indicado para o alívio sintomático da rinite alérgica sazonal (febre dos fenos) e da urticária idiopática crônica (urticária). Está disponível em formulações de comprimidos, comprimidos de desintegração oral e suspensão oral.
Q2: Como a Fexofenadina difere dos anti-histamínicos de primeira geração?
R: Ao contrário dos anti-histamínicos de primeira geração (por exemplo, difenidramina, clorfeniramina), a fexofenadina é perifericamente seletiva e não atravessa facilmente a barreira hematoencefálica devido à sua estrutura zwitteriônica. Isto resulta em efeitos sedativos mínimos e comprometimento cognitivo, tornando a Fexofenadina adequada para uso diurno.
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