Tapinarof

Tapinarof é o primeiro agonista tópico do receptor de hidrocarboneto de arila (AhR) aprovado para o tratamento da psoríase em placas leve a moderada em adultos e representa a primeira terapia tópica não esteroidal com um novo mecanismo de ação nesta indicação em mais de 25 anos. Como um derivado de estilbeno de molécula pequena, Tapinarof exibe diversas atividades biológicas, incluindo propriedades antifúngicas contra Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans e Aspergillus fumigatus. A atividade agonista do AhR do Tapinarof foi validada em estudos pré-clínicos e clínicos, demonstrando sua capacidade de resolver a inflamação da pele, reduzindo a expressão de IL-17A nos queratinócitos e modulando a resposta imune. Em contextos de controle de qualidade farmacêutica, Tapinarof e suas substâncias relacionadas servem como padrões de referência essenciais para o desenvolvimento de métodos analíticos, perfis de impurezas e submissões regulatórias. As características estruturais únicas do Tapinarof— particularmente o núcleo de estilbeno combinado com a porção resorcinol— fornecem uma estrutura rígida e plana que facilita a ligação de alta afinidade ao AhR, tornando este composto uma ferramenta valiosa na descoberta de medicamentos dermatológicos e uma referência para o desenvolvimento de terapias direcionadas ao AhR de próxima geração.

Parâmetros do produto

Aplicativo

Tapinarof (nome comercial: Vtama), também conhecido como GSK2894512, foi descoberto pela GlaxoSmithKline e licenciado para Dermavant Sciences (uma subsidiária da Riovant Chemical Book Sciences) em 2020. Tapinarof é um agonista tópico inovador do receptor de aril hidrocarboneto (AhR) aprovado para o tratamento da psoríase em placas em adultos.

Rota Sintética

A síntese do benenemode começa com a condensação aldólica do cinamaldeído (14.1) e da cetona 14.2, produzindo oα,β,γ,δ-cetona insaturada 14,3. O cinamaldeído (14.1) é convertido em cetona 14.4 através da adição de Michael com malonato de dietila, com um rendimento de 62%. A hidrólise de 14,4 produz o derivado de ácido malônico 14,5. O tratamento do 14.5 com uma base a alta temperatura induz a descarboxilação da molécula de ácido malônico. Posteriormente, sob condições ácidas, um éster metílico é formado, seguido por uma reação de condensação de Claisen para obter a dicetona cíclica 14.6, com um rendimento global combinado de 79% ao longo destas três etapas. A cloração de 14,6 usando 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína (DCDMH) produz a penúltima mistura enantiomérica intermediária 14,7, com um rendimento de 96%. O tratamento da clorodicetona cíclica 14.7 com cloreto de tetraetila produz o benenemod 14, com um rendimento de 86%.

Bioatividade

Tapinarof (GSK2894512, Benvitimod, WBI1001, DHPS, DMVT505) é um ligante natural para o receptor de arilhidrocarboneto (AhR) que pode induzir a translocação nuclear de AhR em queratinócitos imortalizados (HaCaT), com um valor EC50 de 0,16 nM. Tapinarof também induz apoptose em células T CD4+ de maneira dose-dependente, com um valor IC₅₀ de 5,2 μM.

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