Temozolomida

A temozolomida é um agente alquilante oral e medicamento antineoplásico aprovado para o tratamento de glioblastoma multiforme e astrocitoma anaplásico. Como pró-fármaco de metilação do DNA, a Temozolomida sofre rápida conversão química na circulação sistêmica em pH fisiológico no composto ativo MTIC, que interage covalentemente com resíduos de guanina no DNA. A temozolomida induz apoptose e causa parada do ciclo celular no ponto de verificação G2/M. A temozolomida é fornecida como um sólido cristalino e está disponível tanto como API para fabricação farmacêutica quanto como padrão de referência analítica. Para controle de qualidade farmacêutica e desenvolvimento analítico, a Temozolomida serve como um padrão de referência essencial para perfis de impurezas, validação de métodos e estudos de estabilidade.

 

Parâmetros do produto

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Parâmetro	Especificação
Nome do produto	Temozolomida
Número CAS	85622-93-1
Fórmula Molecular	C₆H₆N₆O₂
Peso molecular	194,15g/mol
Aparência	Branco paramarrom claro pó
Ponto de fusão	212°C (dez.)
Ponto de ebulição	526.6±42.0℃
Densidade	1.97±0,1g/cm3
Condição de armazenamento	2–8°C

AntitumorD tapete

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      A temozolomida é o primeiro agente antitumoral da classe das imidazotetrazinas com eficácia oral e pertence à segunda geração de agentes alquilantes com atividade antitumoral. Não requer ativação metabólica hepática após administração oral, apresenta excelente permeabilidade através da barreira hematoencefálica, demonstra boa tolerabilidade sem toxicidade cumulativa com outros medicamentos e demonstra eficácia sinérgica com radioterapia. É indicado para gliomas malignos recorrentes após tratamento convencional, como glioblastoma multiforme ou astrocitoma degenerativo, e serve como tratamento de primeira linha para melanoma metastático.

 

A temozolomida foi sintetizada pelo UK Cancer Research Group e posteriormente transferida para a Schering-Plough nos Estados Unidos para desenvolvimento. Ao contrário dos medicamentos antitumorais existentes, este agente possui uma nova estrutura química como um derivado da imidazolotetrazina. A temozolomida não atua diretamente; sob condições fisiológicas de pH, converte-se rapidamente através de uma via não enzimática no composto ativo MTIC [5-(3-metiltriazepin-1)-imidazol-4-amida]. A citotoxicidade do MTIC é atribuída principalmente ao seu efeito alquilante (metilação) do DNA, que ocorre predominantemente nas posições O6 e N7 da guanina. Estudos básicos e clínicos demonstraram que a temozolomida é eficaz contra vários tipos comuns de gliomas. Foi aprovado para comercialização na União Europeia e nos Estados Unidos em 1999: nos EUA, foi indicado para o tratamento de segunda linha do glioblastoma multiforme e astrocitoma degenerativo, enquanto nos países da UE foi aprovado para o glioblastoma multiforme com progressão da doença ou recorrência após terapia convencional. A eficácia da temozolomida contra o glioblastoma multiforme ganhou maior reconhecimento na Europa.

 

 Pharmacocinética

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Este medicamento é completamente absorvido por via oral com uma biodisponibilidade de quase 100%, demonstrando atividade de amplo espectro em modelos de tumores murinos e atravessando a barreira hematoencefálica humana. O efeito citotóxico da temozolomida decorre da sua potente metilação das bases do DNA. Sob condições alcalinas, a temozolomida se cliva rapidamente para formar íons ativos de metilazida. Devido à maior alcalinidade dos tumores cerebrais em comparação com os tecidos circundantes, a ativação do medicamento ocorre predominantemente no local do tumor, resultando em forte eficácia antitumoral com ação seletiva. Isto também leva a melhores perfis de efeitos colaterais, redução da toxicidade da medula óssea e maior tolerância do paciente.

 

 

CclínicoE avaliação

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      A temozolomida é eficaz no tratamento de glioblastomas multiformes recém-diagnosticados. Os resultados de um pequeno ensaio de Fase II demonstraram que entre 33 pacientes tratados com temozolomida (200 mg/m²), 17 alcançaram remissão completa ou parcial, enquanto outros 4 exibiram progressão estável da doença. O tempo médio entre a remissão e a progressão da doença foi de 7 meses nos 17 pacientes em remissão, em comparação com 2 meses naqueles que não responderam à terapia; seus períodos médios de sobrevivência foram de 12 meses e 6 meses, respectivamente. No entanto, a eficácia da temozolomida em astrocitomas degenerativos recentemente diagnosticados permanece obscura.

 

A temozolomida demonstra eficácia significativa contra gliomas, particularmente o tipo mais comum, o glioblastoma multiforme, seja em termos de taxa de resposta tumoral, taxa de sobrevivência do paciente ou tolerabilidade. Mais importante ainda, melhora significativamente a qualidade de vida dos pacientes em comparação com o tratamento padrão atual, a procarbazina, representando um avanço promissor no tratamento desta doença maligna. O papel da temozolomida como terapia de primeira linha para o melanoma metastático progressivo foi validado por ensaios clínicos, com pedidos apresentados na Europa e nos Estados Unidos. Um ensaio clínico randomizado de Fase III publicado recentemente revelou que entre 305 pacientes tratados com temozolomida (200 mg/m2²) combinado com dacarbazina (250 mg/m² diariamente durante 5 dias consecutivos a cada 21 dias), o tempo de sobrevivência global e a taxa de resposta ao tratamento no grupo temozolomida foram 7,9 meses e 13,5%, respectivamente, superiores aos do grupo dacarbazina (5,7 meses e 12,1%). A temozolomida também exibiu melhor tolerabilidade do que a dacarbazina, com avaliações de qualidade de vida significativamente melhoradas, medidas pelas taxas de declínio funcional (18% vs. 42% após 3 meses de tratamento). O melanoma é um tumor cutâneo raro, responsável por apenas aproximadamente 4% de todos os cancros da pele, mas contribuindo para cerca de 79% dos casos de mortalidade; a dacarbazina continua sendo o tratamento padrão atual para esta condição. A temozolomida demonstrou notável eficácia clínica em gliomas e melanomas refratários, merecendo maior atenção.

 

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